疫苗前沿 | 我國EV-A71滅活疫苗上市后手足口病重癥、病原體特征變化及防控啟示

中文摘要

目的分析腸道病毒71型（enterovirus A71，EV-A71）滅活疫苗上市后我國手足口病（hand foot mouth disease，HFMD）的病原體、重癥病例及人群分布特征情況，為HFMD的預防及控制提供參考。

方法納入中國知網中2016—2025年公開發表、明確涉及EV-A71疫苗應用效果評價且包含疫苗應用前后病原體的變化、重癥病例或發生率、人群分布特征等基礎數據的文獻，采用卡方檢驗對其結果進行綜合分析。

結果EV-A71滅活疫苗推廣使用前、后，HFMD病例的人群分布均表現為散居兒童占比最高、幼托兒童次之、學生及其他人群占比最低；EV-A71疫苗應用后，散居兒童在HFMD病例中的構成較疫苗應用前下降了11.35%，幼托兒童增加了25.62%，學生及其他占比增加了61.38%，疫苗應用前后3組人群分布差異均具有統計學意義（χ2=15 659.45、11 208.25、3 587.36，P<0.001）。EV-A71疫苗推廣使用后，EV-A71所致HFMD病例平均減少了56.17%，而柯薩奇病毒A組16型（coxsackie virus A16，CVA16）及其他腸道病毒所致病例平均分別增加了8.08%和62.37%，差異均有統計學意義（χ2= 41.94、310.80、39.37，P<0.001），非EV-A71腸道病毒（如CVA16、CVA6及CVA10等）成為優勢病原體。疫苗應用后，重癥病例平均減少了42.70%、重癥病例中EV-A71所致者占比下降17.89%，差異均有統計學意義（χ2=4 087.32、4 215.92，P<0.001）；疫苗使用后仍有約59%的重癥病例由EV-A71感染所致，提示EV-A71依然是導致危重型HFMD的最主要病原體。

結論EV-A71疫苗極大降低了HFMD的重癥發生率，EV-A71仍然是導致重癥病例的主要病原體，同時CVA16、CVA6及CVA10等非EV-A71腸道病毒已經成為優勢病原體。

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正文

手足口病（hand foot mouth disease，HFMD）是由多種腸道病毒引起的兒童常見傳染病，其中腸道病毒71型（enterovirus A 71，EV-A71）感染是導致重癥和死亡病例的重要病原學因素之一，2008年 5月我國將HFMD納入丙類傳染性疾病管理。中國CDC對27 444例重癥及1 754死亡病例的病原體監測結果顯示，EV-A71陽性在重癥病例中占比81.75%，在死亡病例中占比92.20%；馬智靜等分析顯示，在HFMD重癥病例及死亡病例的病原體中，EV-A71占比分別為89.88%和97.11%，明顯高于其他型別。2015年由中國醫學科學院醫學生物學研究所研制的全球首個EV-A71疫苗獲批上市，臨床研究結果顯示，其針對EV-A71感染的總體保護率為97.3%、對重癥及死亡的保護率為100%。隨著疫苗的廣泛應用，HFMD的流行病學特征發生了明顯改變。本研究旨在系統分析EV-A71滅活疫苗在全國推廣接種近10年來，HFMD發病年齡、感染人群、重癥病例及病原體等流行病學特征的變化，為優化HFMD防控策略提供參考。

1

資料與方法

1.1

資料收集

由于關于疫苗使用對HFMD的重癥率、病原體構成比變化、發病年齡分布等指標的影響沒有全國性統一數據，因此以中國知網收錄的2016—2025年公開發表、明確有EV-A71疫苗應用效果評價的文獻為基礎進行分析。

納入文獻篩選流程如下：中國知網→高級檢索→篇關摘“手足口病”（25 784篇）→主題“EV71疫苗”（189篇）→研究內容明確有EV-A71疫苗使用前后對比指標（如病原體的分析及變化、重癥病例或發生率、人群分布特征變化）的文獻（22篇）。對篩選出的符合條件的文獻進行綜合分析評價。疫苗使用前后病原體構成比變化、年齡分布變化、重癥率等指標按原文獻數據分析；若原文獻沒有上述對應的統計指標，則以文獻的基礎數據進行計算分析。變化率=（疫苗使用前構成比或率﹣疫苗使用后構成比或率）/疫苗使用前構成比或率×100%，以平均變化率作為評價的標準，變化率為正值表示下降，變化率為負值表示上升。

1.2

統計學分析

采用SPSS 22.0軟件對數據進行卡方檢驗，以P<0.05為檢驗水準。

2

結果

2.1

發病年齡及人群（職業）分布

EV-A71疫苗使用后，HFMD病例仍然以5歲以下兒童為主。EV-A71疫苗使用前報道的144萬余例HFMD病例（參與分析的文獻病例數總和，下同）中，散居兒童占比最高，其次是幼托兒童，學生及其他占比最低；EV-A71疫苗使用后的133萬余例病例中，發病構成比順序較使用前無變化，散居兒童和幼托兒童仍為高危人群。值得注意的是，散居兒童在HFMD病例中構成比均值由疫苗使用前的73.68%下降至65.32%，下降了11.35%（χ2=15 659.45，P<0.001）；幼托兒童由21.82%上升至27.41%，增加了25.62%（χ2=11 028.25，P<0.001）；學生及其他占比由4.48%上升至7.23%，增加了61.38%（χ2=3 587.36，P<0.001）。疫苗使用后3組人群的構成比例發生了顯著變化，差異均具有統計學意義（表1）。

2.2

病原體變化

對疫苗使用前及疫苗使用后陽性病原體進行鑒別分析發現：疫苗使用后，EV-A71陽性HFMD病例平均占比由42.19%下降至18.49%，下降了56.17%（χ2=41.94，P<0.001）；柯薩奇病毒A組16型（coxsachie virus A16，CVA16）所致病例由21.42%上升為23.15%，增長了8.08%（χ2=310.80，P<0.001）；其他腸道病毒所致病例由35.26%上升為57.25%，增長了62.37%（χ2=39.37，P<0.001），病原體構成比在疫苗使用前后產生的差異有統計學意義，非EV-A71腸道病毒成為優勢病原體（表2）。結合近年流行病學研究的文獻分析，目前HFMD病原體主要為CVA6、CVA16、CVA10及EV-A71（表3）。

2.3

重癥病例變化

疫苗使用后，重癥病例在HFMD病例中的構成比以及重癥病例中EV-A71陽性占比，因研究的對象、病例數量及時間不同，存在一定的差異，有的結果顯示疫苗使用后重癥中EV-A71陽性占比下降約60%，有的則不明顯，甚至較疫苗使用前有所增加。綜合分析顯示，EV-A71疫苗推廣使用后重癥病例的比例平均下降了42.70%，差異有統計學意義（χ2= 4 087.32，P<0.001）；重癥病例中EV-A71陽性占比平均下降了17.89%，差異也有統計學意義（χ2=4 215.92，P<0.001）；疫苗使用后重癥病例中EV-A71陽性占比平均為59.02%，提示EV-A71仍然是危重型HFMD最主要的病原體（表4）。

3

HFMD是由腸道病毒感染引起、多發生于5歲以下兒童的傳染性疾病，EV-A71是HFMD最主要的病原體，也是產生重癥病例及死亡病例的危險感染因素。2008—2020年HFMD病原體型別構成的綜合分析結果顯示，病原體構成比從高到低依次為EV-A71（53.35%）、CVA16（38.70%）、CVA6（5.98%）和CVA10（1.13%），這4種型別占所有檢出型別的99%以上；在重癥病例中，致病病原體EV-A71、CVA16、CVA6及CVA10占比分別為89.88%、8.75%、0.60%和0.27%；在死亡病例中EV-A71所致占比高達97.11%，明顯高于其他型別。正是基于流行病學的分析，EV-A71疫苗被作為控制HFMD的重要措施得以優先研究，2015年之后中國共批準了3款EV-A71滅活疫苗。來源于真實世界的數據顯示，僅接種1劑EV-A71疫苗的保護效果為84.7%，接種2劑疫苗的總體保護水平在96%以上，預防控制效果顯著。

本研究的主要目的是初步總結真實世界疫苗接種影響的客觀情況，納入分析的文獻顯示，觀察期間（疫苗上市后至今）疫苗估算接種率大多在10%~20%之間，也有低于10%的地區，以及20%~40%的高接種率地區。總體而言，適齡兒童的累計接種率隨時間延長而不斷提高，形成了良好的免疫保護屏障。隨著疫苗在全國推廣接種，HFMD重癥及死亡病例顯著降低，同時HFMD的人群分布、病原譜也發生顯著變化，對其流行病學特征產生了一定影響。

EV-A71疫苗推廣使用對HFMD流行規律產生的影響有：從年齡分布上看，仍然以5歲以下兒童為主；從人群分布看，EV-A71疫苗使用前與使用后對比，HFMD感染病例分布占比順序雖未發生改變，依次均為散居兒童、幼托兒童、學生及其他，但EV-A71疫苗使用后散居兒童的構成比下降，而幼托兒童及學生的占比明顯增加，散居兒童和幼托兒童仍為高危人群（合計占比超過90%）。提示今后在大力推廣EV-A71疫苗的接種以提高人群覆蓋率的同時，CDC應加強對小學生群體的疫情監測，疫苗生產企業應加強疫苗免疫持久性研究及小學生EV-A71抗體水平調查，為EV-A71疫苗接種策略提供必要的技術參考。

EV-A71疫苗的廣泛使用使HFMD的病原譜發生了明顯變化：EV-A71陽性HFMD病例占比下降了56%以上，而CVA16及其他腸道病毒分別增長了8.08%和62.37%，成為了優勢病原體。先前各CDC對HFMD病原體的鑒別檢測一般為EV-A71、CVA16及其他腸道病毒，近年來對其他腸道病毒病原體的鑒別逐漸形成系統，結果顯示，在非EV-A71腸道病毒中，CVA6、CVA16及CVA10是主要病原體，尤其是CVA6更為突出，其他如CVA4、CVB3也有報導。目前還應繼續加強流行優勢株及基因型分析，以提供更詳實的病原譜數據，為多價疫苗的研究及疫情控制提供參考。

盡管EV-A71疫苗的使用使HFMD重癥發生率下降了約71%、重癥中EV-A71陽性占比下降了約23%，但在疫苗使用后的病例分析中，約59%的重癥由EV-A71感染所致，表明EV-A71仍然是造成危重型HFMD 的最主要病原體；分析還發現，大部分研究是對疫苗推廣使用前后的總體數據進行比較，楊坤祥和黃彬對疫苗使用后同一時期（2017—2018年）接種疫苗與未接種疫苗的人群進行對比，結果顯示接種疫苗組無病例發生，EV-A71感染的72例輕癥及139例重癥患者均為未接種疫苗者；其他文獻也表明接種2劑EV-A71疫苗的總體保護水平在96%以上。此結果提示，在疫苗推廣使用后EV-A71所致重癥病例基本上是未接種過EV-A71疫苗的兒童，這也說明EV-A71疫苗接種的重要性。此外，EV-A71陽性在危重型患者中的比例變化存在明顯的地區或數據來源差異，有的研究結果顯示疫苗使用后重癥病例中EV-A71陽性占比下降近60%，而有的則不明顯，甚至有所增加。產生不同結果的主要影響因素包括研究隊例中病例數量、不同年度（HFMD發病率及病原體均存在大小年的趨勢）、研究時間長短（尤其是疫苗使用時間的長短）等。

綜上所述，EV-A71疫苗推廣使用后，EV-A71陽性在HFMD患者中的占比減少，CVA6、CVA16及CVA10等其他非EV-A71腸道病毒成為主要病原體；EV-A71仍然是危重型HFMD的最主要病原體之一。應繼續加大EV-A71滅活疫苗的免疫接種，維護免疫保護屏障；同時盡早研究多價疫苗，這是最終控制HFMD的關鍵，也是目前最為緊迫的工作。

本研究還存在一定的局限性，主要表現在2個方面。其一本研究僅檢索中國知網數據庫，數據不夠全面；考慮到各數據庫間收錄文獻存在較高的重復率，就趨勢分析而言本研究結果仍具有一定的指導意義；有中國作者發表于英文期刊（如Frontiers in Microbiology、BMC Infectious Diseases、Medicine等）的少量論文涉及EV-A71疫苗使用后病原體變化、重癥率變化，本研究雖未納入，但其核心要點及結論與本論文高度一致。其二，本研究納入分析的文獻，有省級層面數據的文獻、也有縣市級層面數據的文獻，在樣本量、研究設計、地域和時間跨度上存在異質性，參考復旦大學公共衛生學院張志杰教授團隊發表論文也提出了“EV-A71疫苗接種有效性因城市而異，具有空間異質性”的觀點，本研究可比性和代表性存在一定的不足。盡管如此，但從文獻的數據看，HFMD病例的人群分布（均表現為散居兒童占比最高，其次為幼托兒童，學生及其他人群占比最低）、EV-A71所致HFMD病例明顯減少、其他非EV-A71腸道病毒上升成為主要流行毒株等核心趨勢，均與本研究主要發現高度一致，其異質性對核心結論并未產生明顯影響。同時，文獻資料也提示，目前我國尚無全面的EV-A71滅活疫苗應用效果的評價資料，現有資料對疫苗使用后的流行病學深層問題分析不夠充分，有必要進行全國性、有組織、系統性的分析評價，為HFMD多價疫苗的研究提供參考及指導。

引用本文：耿蕓. 我國EV-A71滅活疫苗上市后手足口病重癥、病原體特征變化及防控啟示[J]. 國際生物制品學雜志, 2026, 49(1): 45-51.

DOI: 10.3760/cma.j.cn311962-20250825-00069

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撰寫| 生物制品學雜志

校稿| Gddra編審| Hide / Blue sea

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