【合成經驗】伯胺如何控制上一個甲基？

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伯胺進行甲基化制備N-甲基化產物，而避免生成N,N-二甲基化產物或直接生成季銨鹽，通常是一個非常棘手的問題。利用最常用的碘甲烷或硫酸二甲酯之類的甲基化試劑進行甲基化時，由于單甲基化后生成的仲胺親核性更強，會繼續反應，通常無法保證選擇性問題。通常為了得到好的選擇，可以加大伯胺的當量數，但是隨之而來的另一個問題就是分離純化，伯胺，N-甲基化產物和N,N-二甲基化產物極性接近，很難純化干凈。再者增大當量數也不一定解決問題，由于N-甲基化產物親核性更高，還是不可避免生成過度甲基化的副產物【】。下面小編總結一下常用的幾種伯胺甲基化方法，內容由于小編眼界問題可能不全，歡迎大家留言發表自己的看法。【】【】【】【】

一、直接甲基化

上面小編也介紹了，直接甲基化由于親核性問題通常選擇性較差。常用的甲基化試劑，如下：，，碳酸二甲酯，, ，DMFDMA, MeOTs，MeOTf等等。

重氮甲烷常用與羧酸的甲基化制備甲酯，胺直接上甲基的應用較少，另外由于其危險性盡量避免使用此方法。Ns保護伯胺甲基化后在脫掉Ns可以間接得到單甲基化產物。

【 Tetrahedron ,2011, 67, 9708–9714】

其實也是可以甲基化的，但是應用很少，通常在環狀酰胺結構上可能會在N或O上引入甲基，在分析副產物時，可以考慮這個因素。

圖片來源：有機合成經驗分享

由于其活性更高，可以用其制備生成季銨鹽，因此在伯胺單甲基化上應用更難實現。

【J. Fluorine Chem.2006, 127, 1261–1264】

2014年，Thomas Lebleu等人報道了利用MeOTf作為甲基化試劑在六氟異丙醇（HFIP）中伯胺可以高選擇性得到單甲基化產物。反應無需堿參與，HFIP通過氫鍵供體能力被廣泛用于底物和試劑的活化。相反對于氫鍵受體型的親核試劑，如仲胺和叔胺，六氟異丙醇會導致其失活，產生穩定的鍵加合物。但是這種氫鍵作用對于伯胺不明顯。基于此，此方法產生了良好的選擇性。

【 Chem. Commun. ,2014, 50, 1836-1838】

有意思的是，還是HFIP溶劑, 近期，南開大學的陳弓教授與中科院上海有機化學研究所的薛小松教授合作，報道了一種能一步將一級脂肪胺選擇性N-單甲基化的方法。該反應以HCHO作為甲基化試劑，吡咯烷作為負氫來源，不僅適用于簡單的分子，還能完成復雜結構多肽及藥物分子的后期修飾。相關工作發表在化學期刊J. Am. Chem. Soc.上。有機會的小伙伴可以試試這個方法。

【J. Am. Chem. Soc.2024, 146, 5952-5963】

利用微波加熱，亞膦酸二甲酯在In(OTf)3催化下可以實現脂肪伯胺與芳香伯胺的單N-甲基化

【 RSC Adv. ,2013, 3, 8649-8651】

2015年, Seayad課題組報道了芳香胺和脂肪胺的N-甲基化反應, 在[RuCp*Cl]2，DPEPhos和叔丁醇鋰的催化下，通過氫轉移機理進行甲基化反應的發生。但是脂肪伯胺主要得到N,N-二甲基化產物。

圖片來源【趙云霏等: 甲基化試劑的研究進展】

【 ACS Catal , 2015, 5，4082–4088】

二、先保護的迂回方法

伯胺可以先進行特定的單保護基修飾（如NHBoc、NHTs），然后再與上面介紹的各種甲基化試劑進行甲基化反應，最后消除保護基來達到制備單甲基化產物目的。此方法至少需要三步轉化才能獲取目標產物，操作較為繁瑣。

其他迂回策略：

【 Chem. Rev.2004, 104, 5823】

【 Chem. Rev.2004, 104 , 5823 】

A 1-l. round-bottomed flask fitted with a reflux condenser bearing a soda-lime drying tube is successively charged with 100ml. of anhydrous benzene, 36.6 g. (0.50 mole) of n-butylamine, and 63.7 g. (61 ml., 0.60 mole) of benzaldehyde(Note 1). The mixture is heated under reflux for 30 minutes (Note 2). The condenser is replaced by a Claisen distillation head, and the mixture is distilled until the temperature reaches 100° (Note 3). The residue, which is mostly N-benzylidenebutylamine, is cooled, and the distillation head is replaced by the reflux condenser bearing a soda-lime drying tube.

A solution of 75.6 g. (57 ml., 0.60 mole) of dimethyl sulfate (Toxic! (Note 4)) in 200 ml. of anhydrous benzene is added through the condenser with intermittent swirling (Note 2). The mixture is then heated gently. After a short period (about 10 minutes) the reaction becomes mildly vigorous, and the heating is stopped (Note 5). The ebullition subsides after about 10 minutes. The mixture is heated under reflux for 30 minutes. It is then steam-distilled until the distillate becomes clear; about 500 ml. of distillate is collected (Note 6). The residue is cooled in an ice bath, and 60 g. (1.5 moles) of sodium hydroxide is added with continuous swirling. The layers are separated, and the amine layer is dried for several hours over 5 g. of sodium hydroxide. The amine layer is separated, dried over a second 5-g. portion of sodium hydroxide(Note 7), and distilled from a 50-ml. Claisen flask containing 2 g. of sodium hydroxide. N-Methylbutylamine is collected at 86–90° (745 mm.); weight 19.6–23.0 g. (45–53%); n20D 1.4010–1.4020. The product contains 3–5% of impurity according to vapor-phase chromatographic analysis.

【https://www.orgsyn.org/demo.aspx?prep=cv5p0736】

【Org. Lett.2024, 26, 4926–4931】

三、

其實此方法也是一種迂回策略，伯胺利用Boc保護后，在LAH的還原條件下，也可被還原成為甲基，這是一個常用的伯胺單甲基化方法。由于Boc (叔丁氧羰基)胺，易于制備，方便提純等特點，因此常用于此類反應。但是由于LAH還原性太強，此方法底物適用性較差。

四、還原胺化

：胺和羰基化合物縮合得到亞胺，然后通過還原劑（常用的有NaCNBH 3 ，NaBH(OAc) 3 等） 還原生成相應的胺的反應。Richard F. Borch在1969年報道了利用氰基硼氫化鋰進行還原胺化反應可以明顯提高得到胺的選擇性（相對于還原醛酮得到醇）【 J. Am. Chem. Soc.1969, 91, 3996–3997】。但是還原胺化時甲醛當量通常會過量，生成的單甲基化產物，也是會繼續反應生成N,N-二甲基化產物。

與之類似的和也是同樣不好控制。

酮和胺在過量的甲酸作為還原劑的條件下進行還原胺化的反應。當用醛作為底物的反應為 Eschweiler–Clarke還原胺化反應。

該反應是一級或二級胺通過與甲酸和甲醛反應后在氨基N上進行的N-甲基化的反應。該反應通常用于合成 N,N-二甲基烷基胺。

其他：

近期 Tae Lyn Kim等人開發了一種新型的 通過醛與N-Boc-N-甲基胺的還原胺化合成仲N-甲基胺的方法，使用Me2SiHCl作為還原劑。反應通過形成Boc保護的仲N-甲基胺進行，隨后在還原胺化過程中生成的HCl促進原位Boc去保護得到 仲N-甲基胺 。該方法具有廣泛的底物范圍，高效適應各種醛，并以優異收率得到所需的仲N-甲基胺。值得注意的是，所得的N-甲基胺以HCl鹽形式分離，這些鹽在常見有機溶劑中溶解性差， 通過簡單過濾進行簡便純化。 【 J. Org. Chem.2025, 90 , 14701–14708 】

五、

：含有NH/OH/SH基團的底物在弱堿條件下，在空氣中通過 醋酸銅催化，與有機硼酸化合物氧化交叉偶聯進行芳基，烯基和烷基化的反應。伯胺和甲基硼酸反應也可以得到N-甲基化產物，但是選擇性幾何也不確定，具體還需要嘗試，因為生成的單甲基化胺也會繼續進行反應上兩個甲基。

小編暫時先介紹這幾種方法，拋磚引玉，歡迎留言，大家共同學習交流。