藥總送不到位？科學家找到關鍵“信使” | 科技前線

臨床用藥常面臨藥物靶向性差、生物利用度低、副作用高等問題。理論上，藥物遞送載體可以包裹、保護藥物，實現可控輸送，但載體進入體內后往往會被機體快速清除，真正到達病灶的藥量極低，嚴重影響療效。而單核吞噬系統是造成載體被清除的主要“推手”。

近日，中國科學技術大學團隊發現了一條腸-肝免疫調控軸，證明機體對藥物載體的清除能力由腸道共生菌與腸道內分泌系統共同維持，為破解藥物遞送困境提供了關鍵思路，并為腫瘤靶向治療、mRNA療法、基因編輯等技術提供了通用的療效增強方法。

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共生菌影響“遞送”

研究發現，清除小鼠腸道共生菌后，各類載體的腫瘤遞送效率，腫瘤化療、溶瘤病毒療法、蛋白替代療法等治療手段的抗腫瘤效果，以及多器官基因遞送效率，都得到了顯著提升。進一步研究證實，腸道菌會削弱遞送載體的血液循環能力，進而降低藥物終端遞送效率。

為了弄清楚背后的機制，科研團隊開發了一套基于活體成像的單細胞-載體互作行為定量分析系統，繪制出單核吞噬系統在不同處理狀態下行為和形態學的全景圖譜。

研究表明，肝臟駐留巨噬細胞是腸道菌影響藥物遞送的終端靶細胞。清除腸道菌后，該群細胞對遞送載體的攝取最高下降70%，肝臟對載體的清除效率也隨之大幅降低。

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發現關鍵“信使”

機制實驗顯示，腸道菌并不能直接調控肝巨噬細胞，需要其他細胞傳遞信號。

研究人員利用基因編輯技術，敲除肝臟主要細胞的細菌感受通路，均無法重現清除腸道菌的效果。經過篩選后發現，腸道上皮細胞才是感受細菌、調控肝臟免疫的核心信號樞紐。

團隊還篩選了腸道上皮細胞代謝分子庫，確認血清素就是連接腸道菌和肝臟免疫系統的關鍵“信使”。

至此，一條完整的遞送調控軸被揭開：腸道共生菌激活腸道上皮內分泌系統，促進血清素分泌；血清素到達肝臟后，激活肝巨噬細胞，讓它大量“吞噬”載體，導致載體循環能力受損、遞送效率下降，影響藥物療效。

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有效提升效率

實驗表明，干預這條腸-肝免疫調控軸，能夠顯著抑制身體對遞送載體的無差別清除、改善藥物循環，讓腫瘤遞送效率提升2至3倍、靶組織基因編輯效率提升10至15倍，可在多種疾病模型中提升各類遞送載體的療效。

研究揭示了驅動遞送載體發生非選擇性肝臟富集的底層機制，為藥物遞送載體設計與應用提供了理論框架。

此外，研究還提供了可快速臨床轉化的遞送增效方案，并利用多種臨床獲批藥物完成了臨床前驗證，為藥物遞送療法的研發、工程化制備與臨床轉化提供了新的視角與方法。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adu7686

來源：中國科學技術大學

責任編輯：侯茜