結(jié)直腸癌（ CRC ）的肝轉(zhuǎn)移是臨床治療中的主要難點(diǎn)，患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑 通常反應(yīng)不佳。肝臟本身具備的免疫耐受特性，與腫瘤微環(huán)境的適應(yīng)性改變相結(jié)合，共同形成了顯著的免疫抑制狀態(tài)。如何有效干預(yù)這一狀態(tài)、激活肝轉(zhuǎn)移灶中的抗腫瘤免疫應(yīng)答，是當(dāng)前基礎(chǔ)和臨床研究的重點(diǎn)。

2020 年，北京大學(xué)人民醫(yī)院申占龍教授團(tuán)隊(duì)與北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心張澤民院士團(tuán)隊(duì)在Cell上發(fā)表重要 成果 ， 首次在單細(xì)胞精度上鑒定出結(jié)直腸癌微環(huán)境中具有高度免疫抑制特征的 SPP1? 腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（ TAMs ） 。在此工作基礎(chǔ)上，申占龍教授團(tuán)隊(duì)近期于Journal forImmunoTherapyof Cancer（ JITC ） 上發(fā)表了題為：Targeting SPP1 +TAMs associated with liver metastasis reverses immunosuppression and synergizes with immunotherapy in colorectal cancer的 最新延續(xù)性成果，進(jìn)一步系統(tǒng)闡述了SPP1? TAMs在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移過程中的時(shí)空演變特征與機(jī)制。該研究通過對(duì)比原發(fā)灶與肝轉(zhuǎn)移灶的免疫特征，明確了SPP1?TAMs在肝轉(zhuǎn)移免疫抑制中的關(guān)鍵作用，并探索了針對(duì)該細(xì)胞群的聯(lián)合治療策略，為改善肝轉(zhuǎn)移患者免疫治療療效提供了新的思路。

研究設(shè)計(jì)與核心發(fā)現(xiàn)

1. 構(gòu)建大規(guī)模單細(xì)胞圖譜，明確 SPP1+TAMs 是肝轉(zhuǎn)移灶中富集的免疫抑制亞群

該研究整合了來自 420 個(gè)樣本的單細(xì)胞 RNA 測(cè)序數(shù)據(jù)，涵蓋結(jié)直腸癌的原發(fā)灶、肝轉(zhuǎn)移灶、淋巴結(jié)、配對(duì)正常組織及外周血，共分析了 998,204 個(gè)細(xì)胞，系統(tǒng)描繪了 CRC 肝轉(zhuǎn)移的免疫微環(huán)境圖譜。關(guān)鍵分析發(fā)現(xiàn)， SPP1+ 腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞在肝轉(zhuǎn)移灶中呈現(xiàn)特異性富集，其高豐度與患者不良預(yù)后相關(guān)。進(jìn)一步的 發(fā)育軌跡分析揭示，肝轉(zhuǎn)移灶中的這些 SPP1+TAMs 并非源自肝臟固有的 Kupffer 細(xì)胞，而是由外周血來源的單核細(xì)胞被募集至腫瘤部位后，在局部微環(huán)境的誘導(dǎo)下分化演變而來。

2. 揭示 SPP1 + TAMs 在原發(fā)灶與肝轉(zhuǎn)移灶中的代謝異質(zhì)性

研究深入解析了 SPP1 + TAMs 內(nèi)部的代謝異質(zhì)性，發(fā)現(xiàn)其可分為兩個(gè)功能不同的亞型。 ATP5F1E + 亞型主要富集于原發(fā)腫瘤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶，其基因表達(dá)特征與活躍的糖酵解等代謝途徑相關(guān)，可能為腫瘤的局部生長(zhǎng)提供支持。與之相對(duì)， MT-CO1 + 亞型則特異性富集于肝轉(zhuǎn)移灶，表現(xiàn)出以氧化磷酸化（ OXPHOS ）為主導(dǎo)的代謝特征。這種組織特異性的代謝分型，反映了 SPP1 + TAMs 為適應(yīng)原發(fā)灶與肝轉(zhuǎn)移灶截然不同的微環(huán)境（如氧含量、營(yíng)養(yǎng)供給）而發(fā)生的代謝重編程，是其在不同生態(tài)位中存活并維持免疫抑制功能的關(guān)鍵適應(yīng)機(jī)制。

3. 闡明 SPP1 + TAMs 通過空間定位與細(xì)胞間通訊介導(dǎo)免疫抑制

結(jié)合空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)與多重免疫熒光技術(shù)，研究發(fā)現(xiàn) SPP1 + TAMs 主要定位于腫瘤與基質(zhì)的交界區(qū)域。在作用機(jī)制上，它們通過與周圍 CD8 + T 細(xì)胞相互作用，限制了細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞向腫瘤實(shí)質(zhì)的有效浸潤(rùn)。同時(shí)，細(xì)胞通訊分析表明， SPP1 + TAMs 與耗竭性 CD8 + T 細(xì)胞（ T EX ）的相互作用顯著增強(qiáng)，這很可能促進(jìn)了局部 T 細(xì)胞的功能抑制與耗竭狀態(tài)，共同塑造了一個(gè)免疫抑制的微環(huán)境。

4. 評(píng)估靶向 SPP1 + TAMs 的聯(lián)合治療策略

基于 SPP1 + TAMs 同時(shí)涉及促血管生成和免疫抑制功能的特性，研究提出了靶向該細(xì)胞群的聯(lián)合治療策略。研究選用可同時(shí)抑制 VEGFR 和 CSF1R 等多條通路的小分子抑制劑瑞戈非尼，與抗 PD-1 抗體進(jìn)行聯(lián)合用藥探索。在臨床前模型中，該策略顯示出顯著療效：在 MC38 小鼠皮下移植瘤模型中，聯(lián)合治療比任一單藥更能抑制腫瘤生長(zhǎng)；在實(shí)驗(yàn)性肝轉(zhuǎn)移模型中，也能有效抑制肝臟轉(zhuǎn)移灶的形成。其潛在機(jī)制在于，聯(lián)合治療降低了腫瘤內(nèi) SPP1 + TAMs 的豐度，減弱了 SPP1 相關(guān)信號(hào)通路的活性，并伴隨腫瘤內(nèi) CD8 + T 細(xì)胞浸潤(rùn)的增加及其細(xì)胞毒性功能的增強(qiáng)，從而逆轉(zhuǎn)了免疫抑制狀態(tài)。

研究總結(jié)

本研究通過整合多組學(xué)分析，系統(tǒng)闡釋了 SPP1 + TAMs 作為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移微環(huán)境中的關(guān)鍵免疫抑制細(xì)胞，其組織特異性分布、代謝適應(yīng)及空間互作模式。研究進(jìn)一步在臨床前模型中驗(yàn)證了瑞戈非尼與抗 PD-1 療法聯(lián)合應(yīng)用，可通過調(diào)控 SPP1 + TAMs 改善免疫微環(huán)境、增強(qiáng)抗腫瘤免疫的潛在價(jià)值，為克服 CRC 肝轉(zhuǎn)移免疫治療耐藥提供了新的實(shí)驗(yàn)依據(jù)和思路。

北京大學(xué)人民醫(yī)院胃腸外科林易霖博士、趙世棟博士，福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胃腸外科陳志華為該論文共同第一作者。北京大學(xué)人民醫(yī)院胃腸外科申占龍教授為該論文通訊作者。

原文鏈接: https://doi.org/10.1136/jitc-2025-014128

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