【Angew. Chem. Int. Ed.】醇直接制備伯胺，收率高達99%

脂肪族伯胺是藥物、精細化學品與功能材料的關鍵前體，但其傳統合成方法多為繁瑣的多步驟流程，效率與成本效益欠佳，、、 反應需多步保護 / 脫保護，先將羥基轉化為擬鹵化物、羰基等活化基團，效率低、收率差。氨氣（氣態 / 氨水）為氮源的方法需高壓、高溫、高負載貴金屬催化劑（如 Ru，約 4 mol%），條件苛刻。

近期，復旦大學、寧夏大學涂濤教授團隊 報道一種以芐胺為氨基化試劑、錳催化的醇轉氨基化反應。該方法底物兼容性廣，即便在低催化劑負載下，對脂肪族伯胺仍具備優異選擇性，轉化數（TON）最高可達 1.1×10?。機理研究表明，堿對實現優異選擇性至關重要：叔丁醇鉀（tBuOK）促進亞胺中間體重排，氫氧化鉀（KOH）作為親核試劑促進亞胺鍵斷裂，從而生成目標伯胺，而非常規N-烷基化仲胺。【Angew. Chem. Int. Ed. 2026 , e2797925；doi.org/10.1002/anie.2797925】

反應條件優化

模型反應：二氫香茅醇（1a）與芐胺反應制備 3,7 - 二甲基辛基胺（1b）。

最優條件：0.2 mol% Mn-I 催化劑、3 當量芐胺、2 當量 tBuOK、1 當量 H?O、叔戊醇溶劑、140℃、12h、N?氛圍。

關鍵發現：初始條件收率 73%，加入 1 當量水后收率提升至近定量；水過量則收率驟降（水將 tBuOK 完全水解為 KOH）。1:1 混合 tBuOK 與 KOH 時，收率達94%，證實雙堿協同作用。

催化劑篩選：Mn-I 活性遠高于其他錳配合物（Mn-II~Mn-V、Mn (CO)?Br）及 Ru 基催化劑。

底物范圍

脂肪族伯醇：直鏈、環型伯醇均高效轉化，收率75%~99%（1b–14b）；烷基鏈增長，收率略有下降。

官能團兼容性：含取代芳胺、脂肪胺、未保護氨基的底物，收率65%~82%（15b–19b）；含烯鍵醇底物可保留 C=C 鍵，收率 71%。

環型醇：環胺產物收率70%~84%（20b–23b），大環衍生物收率 84%（24b）。

仲醇：非環狀 α-仲醇收率53%~60%（25b–26b）。

二醇底物：1,6 - 己二醇制備 1,6 - 己二胺收率僅 25%，遠低于 6-氨基 - 1 - 己醇的 65%，因還原氨基化、分子內環化等副反應。

氮源適用性：僅芐胺有效，正丁胺為氮源時反應幾乎不發生（亞胺中間體無芳環，無法堿介導重排）。

催化效率與應用價值

轉化數（TON）：催化劑負載降至0.00001 mol%，反應 72h，TON 最高達1.1×10?）。 2.37 g（15 mmol）規模放大，目標產物 1b 收率定量。

BP897（多巴胺 D3 受體配體）：傳統 5 步總收率 26%，本法 3 步總收率48%。

Clebopride（氯波必利）：2 步合成，總分離收率64%。

Hexylcaine（海克卡因）：副產物苯甲酸鉀是其關鍵中間體，原子經濟性高。

機理研究

反應進程（以正己醇為底物）：0~15min 無產物，30min 微量產物（~2%），隨后產物逐漸累積。中間體 int-2a 濃度始終 < 2%，int-2b 先累積后減少，亞胺鍵斷裂為決速步。反應中檢測到微量苯甲醛，佐證 int-2b 斷裂生成伯胺與苯甲醛。

雙堿作用：tBuOK促進己醛與芐胺縮合生成 int-2a，并快速重排為 int-2b；但因位阻大、非親核性，無法斷裂亞胺鍵。KOH作為親核試劑，高效斷裂 int-2b 的亞胺鍵，生成目標伯胺與苯甲醛。

可能機理：

1. 錳催化劑催化醇脫氫生成羰基化合物（int-c）；

2. 羰基化合物與芐胺縮合生成亞胺 int-a；

3. tBuOK 介導 int-a 重排為 int-b；

4. KOH 親核進攻 int-b，斷裂亞胺鍵得伯胺與苯甲醛；

5. 苯甲醛經錳催化脫氫生成苯甲酸鹽副產物，避免與產物重新縮合。

作者開發了一種以低成本芐胺為氮源，將各類脂肪醇直接、高選擇性氨基化為對應伯胺的方法。該方法底物范圍廣、官能團兼容性優異，低催化劑負載下即可高效反應，最高 TON 達 1.1×10?。該醇直接氨基化方法簡化了藥物合成流程，在收率、選擇性與效率上均具顯著優勢。

參考資料：Manganese-Catalyzed Direct Transamination of Aliphatic Alcohols to Primary Amines；Jiale Ji，Shiliang Wang，Qingshu Zheng，Ming-Chen Fu，Tao Tu； Angew. Chem. Int. Ed. 2026 , e2797925；doi.org/10.1002/anie.2797925