上海
中國單細胞與空間組學系列論壇
近日，西湖大學楊劍&溫州醫科大學沈賢團隊在國際知名期刊《Nature》發表一項里程碑式的研究成果：成功構建了迄今為止規模最大的中國人群泛基因組參考圖譜——“千人中國泛基因組項目”（1KCP）。這項研究不僅以前所未有的規模和精度描繪了中國人群的基因組多樣性全景，更發現了超過4億個以往參考基因組中缺失的全新堿基序列，為解碼中國人復雜疾病遺傳機制、推動精準醫學發展提供了至關重要的導航圖。
突破瓶頸：從單一標準到群體全景
1,116個二倍體基因組組裝體的評估與注釋
自人類參考基因組發布以來，它一直是基因研究的基石。然而，現有的參考基因組主要基于有限個體，難以充分代表全球特別是非歐裔人群的遺傳多樣性。傳統的短讀長測序技術也難以有效檢測結構變異、串聯重復序列等復雜遺傳變異，而這些變異在疾病發生中扮演著關鍵角色。
針對這些挑戰，1KCP項目對1116名中國個體進行了高通量測序，并利用創新算法成功構建了高質量的個體基因組組裝。在此基礎上，研究團隊整合形成了首個中國人群專屬的大規模泛基因組圖譜。這個“群體基因組詞典”包含了當前通用參考基因組中缺失的4.053億個堿基的新序列，其中包含2620萬個具有潛在功能的基因編碼與調控元件。
繪制精細圖譜：從常見到罕見，從簡單到復雜
千人中國泛基因組（1KCP）及其變異目錄
1KCP項目的核心價值在于其前所未有的規模和分辨率。研究表明，要發現人群中95%的罕見新序列，需要近800個樣本量，這凸顯了大規模樣本對于全面捕獲群體遺傳多樣性的必要性。
基于此資源，研究團隊系統繪制了全面的遺傳變異圖譜，包括：
3540萬個小變異（如單核苷酸變異）
11萬余個結構變異（SV，如大片段插入、缺失）
48.5萬個串聯重復序列（TR）
特別重要的是，在非參考新序列中，首次系統鑒定了86萬個“嵌套變異”，揭示了結構變異內部更深層次的遺傳差異。
這意味著，平均每個中國二倍體基因組相比現有參考，攜帶約2.36萬個結構變異和近50萬個串聯重復序列的變異。這些海量數據，特別是大量新發現的罕見變異，為理解中國人群特異的疾病遺傳基礎打開了新窗口。
直擊醫學核心：從基因到疾病的“多尺度”解析
多尺度基因變異全景
研究團隊利用這份精細圖譜，深入探究了與疾病密切相關的多尺度遺傳變異：
致病性結構變異：在623個已知的疾病相關基因中，發現了1013個可能改變基因功能的結構變異，其中罕見變異比例高達74.6%，提示了其潛在的致病性。
串聯重復擴張：系統性篩查發現了2427個串聯重復擴張事件，其中124個位于基因編碼區。
基因簇與HLA：揭示了735個存在結構變異的基因簇，這些基因在免疫相關功能上顯著富集。同時，研究對高度多態性的HLA基因實現了前所未有的“四字段”高分辨率分型，鑒定出1348個高分辨率等位基因，為研究自身免疫病、器官移植等提供了更精細的遺傳背景。
方法革新：“全變異”eQTL分析揭示復雜調控網絡
全變異表達數量性狀位點（eQTL）分析
區別于以往研究通常只分析單核苷酸變異，1KCP研究首次在千人規模上進行了“全變異”表達數量性狀位點（eQTL）分析，即同時整合小變異、結構變異、串聯重復和嵌套變異，探究它們對基因表達的聯合調控。結果令人振奮：研究發現了3256個由復雜變異（結構變異、串聯重復、嵌套變異）主導的eQTL信號。此外，許多調控信號位于以往無法檢測的非參考新序列中，特別是增強子等調控元件內。這證明，忽略復雜變異會遺漏大量重要的基因調控信息。
1KCP項目插補參考面板
研究意義與未來展望
千人中國泛基因組計劃（1KCP）構建了一個大規模、高精度的中國人群基因組參考框架，極大地豐富了對人類基因組多樣性，特別是復雜變異的認知。它不僅為發現中國人群特異性疾病遺傳位點提供了“地圖”，其創新的“全變異”分析框架和公開的數據資源，更將全面提升未來遺傳關聯研究和精準醫學實踐的分辨率與發現能力。
https://www.nature.com/articles/s41586-026-10315-y
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