撰文丨李淡寧

人類腸道微生物組是一個(gè)動(dòng)態(tài)且復(fù)雜的系統(tǒng)，由多樣化的微生物群落組成，通過(guò)與 人體 及環(huán)境的相互作用 ， 在維持 人類 健康中發(fā)揮關(guān)鍵作用 。 菌群失調(diào)（ dysbiosis ），即腸道微生物群落的失衡 ， 與多種疾病相關(guān) ，包括肥胖、糖尿病、炎癥性腸病（ IBD ）、艱難梭狀芽孢桿菌感染（ CDI ）、腸易激綜合征（ IBS ）、結(jié)直腸癌（ CRC ）、肝臟疾病、胰腺疾病、銀屑病關(guān)節(jié)炎以及乳糜瀉 。 治療策略如糞菌移植、飲食干預(yù)和益生菌，旨在通過(guò)重塑群落組成來(lái)恢復(fù)平衡。 然而，這些方法的成功率高度可變且難以預(yù)測(cè)。其中一個(gè)原因在于我們對(duì)腸道微生物組動(dòng)力學(xué)及結(jié)構(gòu)的機(jī)制性理解有限，尤其是微生物之間的代謝與生態(tài)相互作用仍知之甚少。這種知識(shí)空白阻礙了能夠準(zhǔn)確區(qū)分健康與疾病的微生物組生物標(biāo)志物的開(kāi)發(fā)。

近日， 西班牙格拉納達(dá)大學(xué)電磁學(xué)與物質(zhì)物理系， Miguel A. Mu?oz 團(tuán)隊(duì)，在 Science 雜志上 , 發(fā)表了題為 Imbalance in gut microbial interactions as a marker of health and disease 的文章，報(bào)道了 該課題組構(gòu)建了一個(gè)代謝顯性模型，其中菌群相互作用自然地產(chǎn)生于對(duì)共享資源的競(jìng)爭(zhēng)和(菌群間代謝物)交叉供養(yǎng)；并開(kāi)發(fā)了一種指標(biāo)，即生態(tài)網(wǎng)絡(luò)平衡指數(shù)（ENBI），用于量化微生物群落中正向與負(fù)向相互作用的平衡。該模型揭示了兩種可替代的穩(wěn)定狀態(tài)，并產(chǎn)生了不同的微生物群落：一種健康狀態(tài)以負(fù)向相互作用為主導(dǎo)，另一種失調(diào)狀態(tài)以正向相互作用為主導(dǎo)。ENBI能夠在模擬數(shù)據(jù)和實(shí)證數(shù)據(jù)中穩(wěn)健地區(qū)分這兩種狀態(tài)，并且在包括結(jié)直腸癌在內(nèi)的多種疾病中，其數(shù)值與疾病進(jìn)展呈相關(guān)性，顯示出其作為診斷工具的潛力。

菌群失調(diào) 普適指標(biāo) 的探索

為了彌補(bǔ) 人類 對(duì)腸道微生物組動(dòng)力學(xué)及結(jié)構(gòu)的機(jī)制性理解有限，尤其是微生物之間的代謝與生態(tài)相互作用 的知識(shí)空白。本文研究人員 重新分析了多種疾病的實(shí)證數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)了更為細(xì)致的模式 ，即 炎癥性腸病（ IBD ）和艱難梭狀芽孢桿菌感染（ CDI ）與健康微生物組相比，微生物多樣性持續(xù)降低 ； 而腸易激綜合征（ IBS ）和結(jié)直腸癌（ CRC ）則表現(xiàn)出多樣性范圍更廣，界限不如前者清晰 。 與此同時(shí)，現(xiàn)有的假說(shuō)或模型，因各種各樣的因素，有著各種問(wèn)題與局限。于是 研究人員提出了一種數(shù)學(xué)模型，專門(mén)用于探索腸道微生物組的生態(tài)動(dòng)力學(xué)及其集體狀態(tài)出現(xiàn)的機(jī)制，隨后對(duì)菌群失調(diào)普適指標(biāo)進(jìn)行探索與驗(yàn)證。

腸道微生物組動(dòng)力學(xué)模型

文中的 消費(fèi)者 - 資源模型描述了細(xì)菌和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的動(dòng)力學(xué)，并納入了交叉供養(yǎng)的可能性，即不同細(xì)菌菌株在代謝過(guò)程中產(chǎn)生新代謝物。營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)以速率 h 引入（代表宿主飲食）；新細(xì)菌種以速率 U 移入；細(xì)菌、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)及代謝物以稀釋率 δ 移除 ， 該稀釋率決定了腸道的運(yùn)輸時(shí)間 。 在模型中，每條細(xì)菌譜系由其能夠執(zhí)行的代謝轉(zhuǎn)化集合描述，該集合由營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)與代謝物之間可能的轉(zhuǎn)化網(wǎng)絡(luò)定義，并結(jié)合菌株特有的代謝偏好 ； 同時(shí)捕捉了每個(gè)代謝反應(yīng)的能量收益和酶促代謝成本。

在模擬某物質(zhì) S α 轉(zhuǎn)化為另一物質(zhì) S β 的代謝過(guò)程中， 研究人員 監(jiān)測(cè) ( i ) 該過(guò)程釋放的自由能 （ E αβ > 0 ）， 以及 (ii) 酶促成本 （ C αβ > 0 ） ，后者反映參與反應(yīng)的酶的數(shù)量和復(fù)雜性。每條細(xì)菌譜系 i 由獨(dú)特的途徑矩陣 P i αβ （隨機(jī)二值矩陣，表示該譜系可用的代謝途徑）及系數(shù) γ i （控制用于生物量生長(zhǎng)的自由能比例）定義 。 結(jié)果顯示，該 模型成功再現(xiàn)了腸道微生物組在多個(gè)系統(tǒng)中實(shí)證觀察到的知名宏觀生態(tài)模式。特別地，模型重復(fù)實(shí)驗(yàn)所得的 95% 置信區(qū)間能夠覆蓋物種豐度的均值與波動(dòng)分布、泰勒定律（即均值與方差的關(guān)系）、物種普遍性（ species prevalence ，即物種存在于樣本的比例分布）以及普遍性與均值豐度的依賴關(guān)系 ；同時(shí) 能夠再現(xiàn)腸道微生物組的功能冗余特征，即多種分類學(xué)組成可編碼相同的代謝功能 （ 模型 如下圖示，模型的 詳細(xì)描述 請(qǐng)參閱本文 “ 材料與方法 ” 部分 ）。

腸道微生物組模型中的可替代狀態(tài)及其 跟 健康與疾病的意義

本文模擬的腸道微生物組群落動(dòng)力學(xué)表明存在兩類不同的狀態(tài)：一類以大量細(xì)菌譜系快速更替為特征；另一類則由少數(shù)譜系主導(dǎo)，呈準(zhǔn)穩(wěn)態(tài)豐度。研究人員 將這兩類狀態(tài)分別標(biāo)記為健康狀態(tài)和失調(diào)狀態(tài) 。 因此前的各種 模型無(wú)法捕捉不同狀態(tài)之間的多穩(wěn)態(tài)現(xiàn)象 ，研究人員 通過(guò)顯 性 引入代謝途徑，并讓群落結(jié)構(gòu)從動(dòng)態(tài)相互作用中自然生成， 使得該 模型能夠捕捉多樣的可替代狀態(tài)及其之間的動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)變 。通過(guò)該模型分析結(jié)果顯示， 與健康狀態(tài)相比，模型中的失調(diào)狀態(tài)表現(xiàn)出 α 多樣性的顯著下降（通過(guò) Shannon 指數(shù)、譜系豐富度、 Simpson 指數(shù)及 Pielou 均勻度測(cè)量 ） 。 酶數(shù)量（所有活躍途徑的總酶促成本）、分泌代謝物數(shù)量（非零濃度的物質(zhì)）減少，以及優(yōu)勢(shì)度（最豐富細(xì)菌的相對(duì)豐度）增加。這些發(fā)現(xiàn)表明，與健康狀態(tài)群落相比，失調(diào)狀態(tài)的微生物群落運(yùn)行效率更高 。 向失調(diào)狀態(tài)的轉(zhuǎn)變通常由代謝兼容的細(xì)菌群落觸發(fā)，這些群落形成緊密連接的代謝循環(huán)或短鏈，以最小的途徑重疊高效利用資源，從而迅速主導(dǎo)群落。相比之下，從失調(diào)狀態(tài)恢復(fù)則需要建立能夠破壞優(yōu)勢(shì)群落代謝循環(huán)或鏈的細(xì)菌 種類，并在其間形成新的途徑依賴關(guān)系，從而實(shí)現(xiàn)群落結(jié)構(gòu)的集體重組。這種動(dòng)力學(xué)提供了對(duì)實(shí)驗(yàn)中觀察到的疾病相關(guān)菌群存在的可能機(jī)制解釋，并可能幫助解釋為何糞菌移植（ FMT ）或多菌株益生菌干預(yù)具有療效 。

失調(diào)狀態(tài)與疾病中群落相互作用的破壞

微生物群落的結(jié)構(gòu)不僅受環(huán)境條件影響，還受生態(tài)相互作用調(diào)控，包括競(jìng)爭(zhēng)、合作和交叉供養(yǎng) 。 天然群落通常同時(shí)存在這兩類相互作用，其在群落動(dòng)力學(xué)中的主導(dǎo)地位可能隨環(huán)境背景而變化 。 部分實(shí)證研究表明競(jìng)爭(zhēng)占主導(dǎo)，因其在維持穩(wěn)定性中發(fā)揮作用（ 18,63,73 ）；另一些研究則強(qiáng)調(diào)交叉供養(yǎng)在維持健康微生物群落中的關(guān)鍵作用 。 為量化競(jìng)爭(zhēng)與交叉供養(yǎng)的貢獻(xiàn)， 研究人員 將 細(xì)菌相互作用源自對(duì)共享資源的競(jìng)爭(zhēng)及交叉供養(yǎng) 引入模型中， 群落動(dòng)力學(xué)最終決定了哪些物質(zhì)（以及間接的相互作用）在系統(tǒng)中得以保留。因此， 本文 的模型將關(guān)注點(diǎn)從物種與功能多樣性的宏觀指標(biāo)轉(zhuǎn)向了塑造群落的涌現(xiàn)性動(dòng)態(tài)生態(tài)網(wǎng)絡(luò) 。同時(shí)研究人員 使用凈相互作用指標(biāo) ρ ， 定義為群落內(nèi)總交叉供養(yǎng)與競(jìng)爭(zhēng)相互作用之差，并通過(guò)所有相互作用強(qiáng)度的和進(jìn)行歸一化 。 分析結(jié)果顯示，模型中的健康狀態(tài)以負(fù)凈相互作用為特征，而失調(diào)狀態(tài)以正凈相互作用為特征 。接著，研究人員 以健康或?qū)φ杖后w作為基線，計(jì)算失調(diào)群落與對(duì)照群落的 ρ inferred 差值，并將其定義為 生態(tài)網(wǎng)絡(luò)平衡指數(shù) （ ecological network balance index ，ENBI） ，并用于實(shí)證分析 。 結(jié)果共同支持了 ENBI 的穩(wěn)健性，并強(qiáng)化了其作為疾病相關(guān) 菌群失調(diào)普遍指標(biāo) 的潛力。

綜上所述， 本文從更 高 思考維度出發(fā)， 構(gòu)建了 代謝顯 性 模型 ，首次將天然環(huán)境條件下發(fā)生的相互作用，即菌群對(duì)共享資源的競(jìng)爭(zhēng)和(菌群間代謝物)交叉供養(yǎng)，納入其中。并開(kāi)發(fā)了一種評(píng)估菌群失調(diào)普適指標(biāo)，即生態(tài)網(wǎng)絡(luò)平衡指數(shù)（ENBI），用于量化微生物群落中正向與負(fù)向相互作用的平衡。本文通過(guò) ENBI 對(duì)實(shí)證數(shù)據(jù)的分析結(jié)果，顯示其在未來(lái)臨床上使用的可行性與潛力。

https://doi.org/10.1126/science.ady1729

制版人： 十一

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