膠質(zhì)母細胞瘤（ GBM ）是一種目前尚無有效治愈方法的中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤， 中位生存期為 1 2-15 個月 。當(dāng)前的標(biāo)準治療方案包括最大范圍的手術(shù)切除，隨后進行放化療 等綜合治療 。 盡管免疫療法 如 PD-1 、 C AR-T 治療等 已 改善了許多癌癥患者的預(yù)后，但 仍然不能 有效 延長 臨床 GBM 患者 生存期 。

GBM 中腫瘤細胞表面的靶點表達極不均勻，抗原異質(zhì)性高，且腫瘤微環(huán)境內(nèi)部有大量免疫抑制性細胞 ， 因此 目前已有 CAR-T 療法 效果仍不理想 。 相比于 依賴 T 細胞活化 的免疫療法 ， NK 細胞可直接識別腫瘤細胞，無需 MHC 分子表達【1, 2】，具有 極低的細胞因子風(fēng)暴風(fēng)險， 且 制備更方便 。 因此 從 NK 細胞療法 著手 ，可能 開發(fā)臨床 GBM 更有效的 治療新 策略。

目前，提高 NK 細胞治療 GBM 的核心策略， 逐步聚焦 于改善其代謝適應(yīng)能力 ， 這是決定細胞殺傷活性和體內(nèi)持久性的關(guān)鍵因素【3, 4】。 然而，當(dāng)前 在體外 通過 基因 工程手段提升 NK 細胞代謝功能的策略存在根本性 的 局限： GBM 腫瘤微環(huán)境具有高度免疫抑制性，能夠直接削弱 NK 細胞的抗腫瘤 免疫 活性，而這一抑制過程的具體分子機制 尚 未完全 闡明 。 且NK細胞在GBM微環(huán)境中其代謝如何被重編程 ，哪些特定代謝通路被抑制從而導(dǎo)致其功能 耗竭 ，仍尚待解析。

近日，來自四川大學(xué)華西醫(yī)院 神經(jīng)外科 / 生物治療全國重點實驗室 的趙林桔研究員 團隊，在腫瘤學(xué)國際期刊Cancer Discovery雜志發(fā)表最新研究成果：Correcting Mitochondrial Complex I Defect in Tumor-Associated Natural Killer Cells Potentiates Immunotherapy for Glioblastoma。 該 研究發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)瘤患者 瘤內(nèi) NK 細胞顯示出氧化磷酸化和線粒體復(fù)合物 I 活性受損， 進一步多組學(xué)解析明確 復(fù)合物 I 亞基 NDUFA9 是 NK 細胞代謝適應(yīng)性的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子 ， NDUFA9 + NK 細胞的豐度 與 患者的預(yù)后 密切相關(guān) ， 提示 NDUFA9 有望 成為增強 GBM 患者基于 NK 細胞免疫療法的潛在可操作靶點。

該研究對膠質(zhì)瘤患者的腫瘤樣本及其鄰近組織中的 NK 細胞進行了多組學(xué) 解析 。結(jié)果顯示，無論在高級別還是低級別膠質(zhì)瘤中，腫瘤微環(huán)境均顯著抑制了 NK 細胞的氧化磷酸化功能。通過患者來源 NK 細胞的功能實驗，證實了線粒體復(fù)合 體 I 的功能受損是導(dǎo)致氧化磷酸化受抑制的關(guān)鍵 分子 機制，而該機制正是介導(dǎo) NK 細胞代謝適應(yīng)性下降的 重要驅(qū)動因素 。通過整合來自體外激活和 NK 細胞特異性敲除 N dufa 9 小鼠的 GBM 模型及人膠質(zhì)瘤患者樣本模型的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn) NDUFA9 是在不同物種和病理生理條件下均保守的，能夠調(diào)控 NK 細胞氧化磷酸化功能的核心因子。

圖 1 多組學(xué)發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)瘤患者免疫微環(huán)境中 NK 細胞分子特征

該研究團隊 還 通過包括單細胞轉(zhuǎn)錄組測序，代謝組學(xué)，代謝流檢測以及 ATAC-seq 在內(nèi)的多維組學(xué)手段，深入剖析了膠質(zhì)瘤中 NK 細胞的代謝機制。發(fā)現(xiàn) NK 細胞敲除 Ndufa9 后會 觸發(fā)谷氨酰胺依賴性的代謝重編程，損害了 NK 細胞的線粒體功能、 腫瘤殺傷 和記憶樣表型 的能力 。 N dufa9 缺陷 的 NK 細胞 中， α- 酮戊二酸 (α-KG)/ 琥珀酸比值降低 ，通過抑制了α - 酮戊二酸依賴的雙加氧酶 KDM6A 和 KDM6B 的表達， 提高了 組蛋白 H3K27me3的修飾水平 ，從而抑制了 NK 細胞分泌 TNF α 和 IFN γ，最終影響 NK 細胞對 腫瘤 的 殺傷 能力 。 該團隊 進一步通過篩選發(fā)現(xiàn)，通過 白藜蘆醇 預(yù)處理能夠激活 NK 細胞中 NDUFA9 功能。通過 白藜蘆醇 預(yù)處理 或基因編輯 過表達 N DUFA9 ，都 能夠 恢復(fù) 線粒體復(fù)合體 I 的 活性 進而 增強 NK 細胞 殺傷 膠質(zhì)瘤的 能力 。

綜上 ， 該研究不僅發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)瘤腫瘤微環(huán)境中， NK 細胞的氧化磷酸化功能缺陷， 揭示了 線粒體復(fù)合體 I 活性在 NK 細胞中的關(guān)鍵作用 ， 并 發(fā)現(xiàn) 了NDUFA9 作為 增強 NK 細胞免疫治療 GBM 患者 新 靶點的 臨床應(yīng)用 潛力。

圖 2 靶向 NK 細胞代謝重編程提高 NK 細胞殺傷 膠質(zhì)瘤 的臨床應(yīng)用價值

四川大學(xué) 華西臨床醫(yī)學(xué)院 周年鑫 博士 研究生 ， 電子科技大學(xué)附屬 四川省人民醫(yī)院費凡 主治醫(yī)師 ，四川大學(xué)華西第二醫(yī)院 急診科 唐林 主治 醫(yī)師 和四川大學(xué) 生物治療全國重點實驗室 張沛東 博士 為論文的共同第一作者。四川大學(xué)華西醫(yī)院 神經(jīng)外科 / 生物治療全國重點實驗室 趙林桔 研究員 為 本文 通訊作者。

原文鏈接： https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-25-0643

本團隊誠招碩博士研究生及博士后（本招聘長期有效）

趙林桔 ， 研究員 ，博士生導(dǎo)師，國家 優(yōu)秀青年基金（海外） 獲 得者，四川大學(xué)華西 醫(yī)院神經(jīng)外科 / 生物治療全國重點實驗室 PI 。帶領(lǐng)團隊 聚焦膠質(zhì)瘤 免疫微環(huán)境分子機制及靶向治療相關(guān)基礎(chǔ)與臨床轉(zhuǎn)化研究，近年來以第一作者 / 通訊作者身份在 Cancer Discovery （ 2 022 、 2 023 封面文章 、 2 026a 、 2 026 b ） 、 Nature Cancer （ 2 024 封面文章） 、 Science Advances 、 PNAS 等國際主流期刊發(fā)表多篇 研究性 論文。本團隊長期招收生物信息學(xué)、免疫學(xué)、腫瘤生物學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)等領(lǐng)域碩博士研究生及博士后，誠摯歡迎有志于從事這些方向研究的同學(xué)加入我們團隊。

制版人：十一

參考文獻

1. C ó zar B, Greppi M, Carpentier S, Narni-Mancinelli E, Chiossone L, Vivier E. Tumor-Infiltrating Natural Killer Cells.Cancer Discov2021 ;11(1):34 – 44 doi 10.1158/2159-8290.Cd-20-0655.

2. Laskowski TJ, Biederst?dt A, Rezvani K. Natural killer cells in antitumour adoptive cell immunotherapy.Nat Rev Cancer2022 ;22(10):557 – 75 doi 10.1038/s41568-022-00491-0.

3. Woan KV, Kim H, Bjordahl R, Davis ZB, Gaidarova S, Goulding J , et al. Harnessing features of adaptive NK cells to generate iPSC-derived NK cells for enhanced immunotherapy.Cell Stem Cell2021 ;28(12):2062 – 75.e5 doi 10.1016/j.stem.2021.08.013.

4. Shanley M, Daher M, Dou J, Li S, Basar R, Rafei H , et al. Interleukin-21 engineering enhances NK cell activity against glioblastoma via CEBPD.Cancer Cell2024 ;42(8):1450 – 66.e11 doi 10.1016/j.ccell.2024.07.007.

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