近年來，免疫檢查點(diǎn)阻斷（ immune checkpoint blockade ， ICB ）療法通過重塑 T 細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)，顯著改變了包括肝細(xì)胞癌（ hepatocellular carcinoma ， HCC ）在內(nèi)的多種腫瘤治療格局。然而，臨床實(shí)踐表明，大多數(shù) HCC 患者對 ICB 治療反應(yīng)有限，甚至很快出現(xiàn)繼發(fā)耐藥。這一瓶頸的背后，是腫瘤細(xì)胞與免疫微環(huán)境之間復(fù)雜而精細(xì)的相互作用網(wǎng)絡(luò)。系統(tǒng)解析這些關(guān)鍵調(diào)控機(jī)制，對于突破免疫治療療效受限具有重要意義。

既往研究已揭示，腫瘤細(xì)胞內(nèi)在的遺傳與表觀遺傳改變（如 DNA 甲基化、組蛋白修飾及染色質(zhì)重塑）可通過削弱 IFN-γ 信號通路、抗原呈遞及 T 細(xì)胞效應(yīng)功能，從而促進(jìn)免疫逃逸。然而，這些改變是否以及如何影響更 “ 上游 ” 的免疫識別過程 —— 例如抗原遞呈細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬作用 —— 仍缺乏深入認(rèn)識。因此，解析腫瘤細(xì)胞如何調(diào)控 “ 被吞噬 ” 這一關(guān)鍵環(huán)節(jié)，成為理解免疫逃逸的重要突破口。

近日，中山大學(xué)腫瘤防治中心周仲國教授、趙明教授聯(lián)合中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院陳東萍副教授團(tuán)隊 ， 在 Journal of Clinical Investigation 在線發(fā)表題為Tescalcinis a phagocytic checkpoint driving immune escape and limiting immunotherapeutic efficacy in hepatocellular carcinoma的研究論文。該研究鑒定出肝細(xì)胞癌中的一種新型“吞噬檢查點(diǎn)”分子—Tescalcin（ TESC ） ，并系統(tǒng)闡明其驅(qū)動免疫逃逸及ICB耐藥的分子機(jī)制。

研究發(fā)現(xiàn) ， TESC 在 HCC 腫瘤細(xì)胞 中 顯著 高表達(dá) ， 且其表達(dá)水平與接受 ICB 治療患者的 不良 預(yù)后 密切 相關(guān)。通過構(gòu)建 多種小鼠 HCC 模型 及 體外 功能 實(shí)驗(yàn)，研究團(tuán)隊 進(jìn)一步 證實(shí) ， TESC 通過 抑制 巨噬細(xì)胞等 抗原遞呈細(xì)胞的吞噬功能及抗原呈遞 能力 ，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展 并削弱 ICB 治療效果 。機(jī)制 上 ， TESC 作為一種 典型的 EF-hand 結(jié)構(gòu) 鈣結(jié)合蛋白，通過 緩沖 胞質(zhì) Ca2? 水平 抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激 反應(yīng) ， 進(jìn)而 阻止 “eat me” 信號 分子 —— 鈣網(wǎng)蛋白（ calreticulin ， CALR ） 向 細(xì)胞 膜轉(zhuǎn)位。細(xì)胞表面 CALR 表達(dá) 的 降低， 使腫瘤細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)識別與吞噬，繼而抑制抗原呈遞和 T 細(xì)胞激活，最終促進(jìn)免疫逃逸及 ICB 耐藥的發(fā)生。

進(jìn)一步研究還發(fā)現(xiàn) ， H3K4 三 甲基化（ H3K4me3 ） 是 驅(qū)動 HCC 中 TESC 高 表達(dá) 的重要表觀遺傳機(jī)制。 在體內(nèi) 干預(yù) H3K4me3 / TESC 軸，不僅 可恢復(fù) 抗原遞呈細(xì)胞的 吞噬功能 ，還顯著 增強(qiáng) ICB 的抗腫瘤療效 ，提示該通路具有潛在的轉(zhuǎn)化應(yīng)用價值 。

綜上， 該研究 率先 鑒定 TESC 為 HCC 中的 新型吞噬檢查點(diǎn)， 揭示了 其 通過 調(diào)控 CALR 膜轉(zhuǎn)位 抑制 抗原遞呈細(xì)胞吞噬功能， 從而 驅(qū)動 HCC 免疫逃逸 與免疫 治療 耐藥 的 全 新機(jī)制。靶向 H3K4me3/TESC 軸有望為提升 ICB 療效 提供新干預(yù) 策略。

中山大學(xué)腫瘤防治中心 王炯亮 博士研究生、 王駿成 副 主任醫(yī)師 、潘揚(yáng)勛 醫(yī)師 、賀珉睿 碩士研究生 和 鄭梽楷 博士研究生為該論文的共同第一作者，周仲國教授 、趙明教授和陳東萍副教授 為論文的通訊作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1172/jci200415

制版人：十一

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