Sci Adv | 浙大曹戟/趙文彬團隊發現抑制DJ-1蛋白，可為免疫治療“冷腫瘤”升溫

免疫檢查點抑制劑（ICIs）是癌癥治療的重要突破，但臨床上面臨一個尷尬現實：僅15%~40%的患者能夠從中獲益。究其原因，腫瘤微環境（TME）的免疫抑制狀態是主要“絆腳石”。尤其是那些免疫細胞浸潤少、被稱為“冷腫瘤”的實體瘤，對ICIs幾乎無響應。如何有效重塑TME，將“冷”變“熱”，是提升免疫治療效果的關鍵挑戰。

2026年4月10日，浙江大學藥學院曹戟教授、趙文彬副研究員團隊在《Science Advances》期刊上發表題為《DJ-1 inhibition reshapes tumor microenvironment and potentiates immune checkpoint inhibitors》的研究論文。該研究首次揭示，氧化應激調節蛋白DJ-1（由Park7基因編碼）是腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）的關鍵負調控因子，抑制DJ-1可重塑TAMs表型，顯著增強PD-1和TIM-3等免疫檢查點抑制劑的抗腫瘤療效。

研究人員首先在小鼠結直腸癌模型中發現，全身性敲除DJ-1基因后，腫瘤對PD-1抗體和TIM-3抗體的治療敏感性大幅提升，腫瘤內CD8+ T細胞浸潤顯著增加。令人意外的是，DJ-1并不直接作用于T細胞——體外刺激實驗顯示，敲除DJ-1的T細胞其活化標志物（CD69、CD25）和效應因子IFN-γ均無顯著變化。這意味著，DJ-1是通過“第三方”間接調控T細胞免疫。

為了找到這個“第三方”，團隊對腫瘤浸潤免疫細胞進行了單細胞測序。結果發現，DJ-1缺失主要改變了巨噬細胞的命運：原本具有免疫抑制功能的Spp1+ TAMs比例下降，而促炎、免疫刺激性的Cxcl9+ TAMs顯著增多。機制上，DJ-1缺失導致巨噬細胞內活性氧（ROS）水平上升，進而激活NF-κB/STAT3信號通路，驅動巨噬細胞向Cxcl9+表型極化。這類巨噬細胞能高效招募和激活殺傷性T細胞，并增強抗原提呈能力。有趣的是，即使將DJ-1缺陷的巨噬細胞移植到野生型小鼠體內，它們依然能穩定維持T細胞激活功能，提示該重編程效應具有持久性。

研究最后驗證了藥物干預的可行性。雙硫侖（Disulfiram，一種已上市的老藥）被證實是有效的DJ-1小分子抑制劑。在MC38結直腸癌和4T1三陰性乳腺癌（典型的“冷腫瘤”）模型中，雙硫侖聯合PD-1抗體治療顯著抑制了腫瘤生長，并大幅提高了腫瘤內CD8+ T細胞浸潤水平，而單藥效果有限。

綜上，該研究將DJ-1定義為腫瘤免疫微環境的關鍵“剎車”分子——它在巨噬細胞中維持免疫抑制狀態，阻礙ICIs發揮作用。靶向抑制DJ-1（如使用雙硫侖）能夠安全、穩定地將巨噬細胞重編程為促炎表型，為克服免疫治療耐藥、擴大免疫檢查點抑制劑適用人群提供了全新的聯合治療策略。

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