Cell Host & Microbe | 中山大學陳耀慶團隊通過季節性流感疫苗誘導廣譜抗體

每年冬春季節，流感病毒都會在全球范圍內引發季節性流行，造成大量疾病與死亡。其中，乙型流感病毒（IBV）雖常被忽視，卻可貢獻20%至30%的流感相關死亡，在部分流行季甚至占據主導。由于血凝素（HA）蛋白的持續變異，乙流病毒能夠不斷逃逸既往感染或疫苗誘導的免疫應答。特別是2019年以后，乙流維多利亞譜系病毒發生了關鍵位點K136E突變，導致此前發現的許多廣譜中和抗體失效，對疫苗更新和抗體藥物研發提出了新挑戰。

2026年3月20日，中山大學深圳校區公共衛生學院陳耀慶團隊聯合中國醫學科學院舒躍龍、葛紀彎團隊在《Cell Host & Microbe》期刊發表題為“Human monoclonal antibodies isolated after seasonal vaccination broadly neutralize antigenically drifted influenza B viruses”的研究論文。研究團隊從季節性流感疫苗接種者體內成功分離出兩種人源單克隆抗體——CAV-CF22和CAV-CH76，它們能夠廣譜中和包括2019年后抗原漂移株在內的多種乙型流感病毒，并在動物模型中展現出高效的預防與治療保護效果。

研究團隊首先對既往報道的多種乙型流感病毒HA頭部廣譜中和抗體進行了系統性評估，發現H1209、H1272、H2365、C12G6和CR8033等抗體對2019年后分離的維多利亞譜系病毒結合能力顯著下降，中和活性幾乎喪失。隨后，研究人員從接種2020和2021年四價流感疫苗的志愿者體內分離疫苗誘導的漿母細胞，成功獲得多種HA結合抗體。其中，CAV-CF22和CAV-CH76表現出最強的廣譜結合與中和活性，能夠同時中和維多利亞和山形兩個譜系的乙流病毒，包括2019年后出現的突變株。序列分析顯示，這兩株抗體均經歷了廣泛的體細胞高頻突變，表明其經過多輪親和力成熟。

為了揭示中和機制，研究團隊解析了CAV-CH76與維多利亞譜系B/Colorado/06/2017病毒HA頭部的復合物晶體結構，以及CAV-CF22與山形譜系B/Florida/4/2006病毒HA頭部的復合物結構。結構顯示，兩株抗體均靶向HA頭部的受體結合域（RBS），但結合模式存在差異：CAV-CH76主要依靠重鏈與HA相互作用，而CAV-CF22的重鏈和輕鏈均參與結合。兩種抗體均通過HCDR3環區中的保守天冬氨酸深入RBS口袋，模擬唾液酸的結合方式，從而阻斷病毒與宿主受體的結合。

進一步的結構與序列分析揭示了這兩株抗體能夠應對2019年后病毒抗原漂移的關鍵。研究發現，2019年后維多利亞譜系病毒在HA第136位發生了從賴氨酸（K）到谷氨酸（E）的電荷反轉突變。既往報道的廣譜抗體高度依賴于K136的相互作用，形成多個氫鍵和鹽橋，因此該突變導致其結合與中和活性喪失。相比之下，CAV-CH76與K136/E136僅形成少量弱相互作用，而CAV-CF22則完全不與該位點接觸，因此K136E突變對這兩株新抗體幾乎沒有影響。功能實驗證實，K136E單點突變即可完全消除既往抗體對HA的結合，而對CAV-CF22和CAV-CH76無顯著影響。

在動物保護實驗中，研究人員使用三種小鼠適應乙流病毒株（山形譜系B/Florida/4/2006、維多利亞譜系B/Colorado/06/2017及2019年后維多利亞株B/Guangdong-YX/120/2022）評估了抗體的體內保護效果。結果顯示，CAV-CF22和CAV-CH76在預防性給藥0.5 mg/kg及以上劑量時，可完全保護小鼠免受三種病毒的致死性攻擊，體重無明顯下降。治療性給藥2 mg/kg亦能提供完全保護。相比之下，既往廣譜抗體H1272雖能保護小鼠免受2019年前病毒攻擊，但對2019年后病毒完全無效。兩株新抗體還顯著降低了感染小鼠肺部的病毒載量，并減輕了肺組織病理損傷，同時誘導了濃度依賴性的抗體依賴性細胞毒性（ADCC）效應。

該研究從季節性疫苗接種者體內成功分離出能夠廣譜中和乙型流感病毒、特別是克服了近期抗原漂移的新型人源單克隆抗體，并闡明了其結構基礎。這些發現為應對乙流病毒持續進化提供了潛在的候選抗體藥物，也為設計能夠誘導廣譜保護性免疫應答的下一代流感疫苗提供了重要結構信息。

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