本文整理自柳葉刀在2026年3月發(fā)表的一篇綜述，文章標(biāo)題為“New drug therapies for hypertension”。

近年，作用于傳統(tǒng)藥物靶點(diǎn)以外生理通路的新型降壓藥物正在涌現(xiàn)，包括新型小干擾RNA制劑，醛固酮合酶抑制劑、非甾體類(lèi)鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑等。

表.新型療法的潛在適應(yīng)癥和風(fēng)險(xiǎn)

RNA療法

小干擾RNA（siRNA）

Zilebesiran是首個(gè)三價(jià)N-乙酰半乳糖胺配體偶聯(lián)siRNA，靶向肝臟血管緊張素原的生成。此外，QCZ484等藥物也在研發(fā)中。

Zilebesiran通過(guò)皮下注射給藥，可被滯留于肝臟的晚期內(nèi)體（late endosomes）中緩慢釋放，從而持續(xù)抑制血管緊張素原的生成，單次給藥療效可維持至少6個(gè)月。與傳統(tǒng)口服血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑（ARB）相比，這種方式有望實(shí)現(xiàn)對(duì)腎素-血管緊張素系統(tǒng)更徹底、更持久的抑制，相較于每日口服治療，可能有助于提高患者依從性。

基于2期試驗(yàn)結(jié)果，zilebesiran的一項(xiàng)3期試驗(yàn)正在計(jì)劃中。該試驗(yàn)擬納入約11000名未控制高血壓且心血管病風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，比較每6個(gè)月皮下注射300mg zilebesiran與安慰劑的差異。

RNA療法的臨床考量

能特異性靶向降解肝細(xì)胞內(nèi)血管緊張素原mRNA的siRNA，為高血壓管理提供了一種新方法，有望實(shí)現(xiàn)半年一次的給藥頻率。對(duì)于那些需要長(zhǎng)期穩(wěn)定控制血壓、但使用傳統(tǒng)藥物難以達(dá)標(biāo)的患者尤為適用。

然而，為了達(dá)到最佳的血壓控制效果，很多患者可能仍需配合額外的每日口服降壓藥。這是因?yàn)閱斡肸ilebesiran僅能在約50%的患者中實(shí)現(xiàn)24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓控制（若與吲達(dá)帕胺聯(lián)用，這一比例可升至約65%）。不過(guò)，即便是依從性較差的患者，單用Zilebesiran也能改善血壓控制。

Zilebesiran持久的作用時(shí)間以及長(zhǎng)達(dá)24周穩(wěn)定的24小時(shí)療效，使其可能適用于各類(lèi)高血壓患者。

長(zhǎng)效siRNA介導(dǎo)的腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制所面臨的一個(gè)獨(dú)特臨床挑戰(zhàn)是：在緊急情況下（例如休克或急性容量不足的患者），通常需要通過(guò)激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)來(lái)維持血壓和循環(huán)血量，但此時(shí)卻無(wú)法迅速逆轉(zhuǎn)siRNA的機(jī)制及其導(dǎo)致的腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制。在這些緊急情況下，應(yīng)對(duì)措施應(yīng)包括靜脈補(bǔ)液，并在必要時(shí)靜脈注射血管緊張素2或使用升壓藥。

此外，給未被發(fā)現(xiàn)的腎動(dòng)脈狹窄患者使用Zilebesiran可能會(huì)帶來(lái)急性腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)，這與ACE抑制劑和ARB類(lèi)藥物觀察到的風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)似，但由于該療法的長(zhǎng)效特性，這種損傷更難以逆轉(zhuǎn)，顯示出了針對(duì)此類(lèi)情況制定可靠逆轉(zhuǎn)策略的必要性。

孕期是另一個(gè)至關(guān)重要的問(wèn)題。懷孕期間血管緊張素原濃度會(huì)升高，以支持子宮胎盤(pán)的血流和母體血壓調(diào)節(jié)，理論上，靶向血管緊張素原的siRNA可能會(huì)導(dǎo)致母體低血壓和胎盤(pán)功能不全的風(fēng)險(xiǎn)。因此，建議育齡期女性在接受靶向血管緊張素原的siRNA治療時(shí)采取有效的避孕措施。

為了確保安全有效地使用靶向血管緊張素原的siRNA，需要仔細(xì)選擇患者，并關(guān)注基線及治療后的血清肌酐和鉀水平。其使用還需要對(duì)患者進(jìn)行教育，包括定期在家自測(cè)血壓、采取特定的預(yù)防措施（特別是在容量不足或懷孕的情況下），以及制定應(yīng)對(duì)急性情況的應(yīng)急預(yù)案。

如果正在進(jìn)行的2期和3期臨床試驗(yàn)（NCT06423352、NCT06905327、NCT06864104和NCT07181109）證實(shí)了Zilebesiran和其他此類(lèi)新療法長(zhǎng)期有效且安全，那么它們有望為高血壓提供一種持久、低頻的注射療法，可能重塑未來(lái)的治療格局。

醛固酮靶向治療

醛固酮合酶抑制劑（ASIs）

醛固酮逃逸（Aldosterone escape）是公認(rèn)的代償反應(yīng)，常見(jiàn)于長(zhǎng)期使用ACE抑制劑或ARB，以及使用鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRAs）治療。其部分原因是各類(lèi)藥物通過(guò)不同機(jī)制誘導(dǎo)了腎素的反向調(diào)節(jié)性升高，一定程度上抵消了藥物的有益作用。

抑制腎上腺皮質(zhì)中的醛固酮合酶可以通過(guò)減弱醛固酮的基因組和非基因組作用，規(guī)避醛固酮逃逸現(xiàn)象并增強(qiáng)療效。開(kāi)發(fā)醛固酮合酶抑制劑（ASIs）的藥理學(xué)挑戰(zhàn)在于克服醛固酮合酶（CYP11B2）與皮質(zhì)醇合酶（CYP11B1）之間高度同源性（>93%），實(shí)現(xiàn)對(duì)前者的選擇性抑制而不影響后者。

第二代ASIs主要代表藥物包括baxdrostat、lorundrostat、defaxadrostat和vicadrostat。這些藥物已完成2期和3期臨床試驗(yàn)。另一種化合物L(fēng)Y3045697多次給藥后失效，研發(fā)已經(jīng)終止。

Baxdrostat和lorundrostat對(duì)CYP11B2和CYP11B1的選擇性比值分別為100和374，已在多項(xiàng)安慰劑對(duì)照2期和3期試驗(yàn)中評(píng)估了對(duì)未控制和難治性高血壓的療效，試驗(yàn)涵蓋較大劑量范圍。在經(jīng)≥2種降壓藥治療的患者中，這兩種藥物在6、8或12周時(shí)的安慰劑校正降壓效果總體一致且具有臨床意義（baxdrostat的HALO試驗(yàn)除外）。且兩種藥物均呈劑量依賴(lài)性降低血清醛固酮濃度并升高血漿腎素活性，但未降低基礎(chǔ)血清皮質(zhì)醇水平。在BaxHTN試驗(yàn)中，baxdrostat組在為期8周的隨機(jī)撤藥期間收縮壓持續(xù)下降（安慰劑組略有上升），提示其作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、消退緩慢，且停藥后無(wú)反跳效應(yīng)。

Dexfadrostat磷酸鹽的CYP11B2和CYP11B1選擇性比值為9。在一項(xiàng)針對(duì)原發(fā)性醛固酮增多癥患者的小型概念驗(yàn)證研究中，該藥有效降低醛固酮/腎素比值、醛固酮水平以及動(dòng)態(tài)和診室收縮壓。

Vicadrostat（BI 690517）的CYP11B2和CYP11B1選擇性比值為250。一項(xiàng)2期安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，在患有慢性腎臟病、伴或不伴2型糖尿病、且穩(wěn)定接受ARB或ACE抑制劑治療的患者中，評(píng)估了多劑量口服vicadrostat單藥或與SGLT2抑制劑恩格列凈聯(lián)用的療效與安全性。結(jié)果顯示，vicadrostat單藥在14周時(shí)呈劑量依賴(lài)性地降低了UACR和收縮壓，與恩格列凈聯(lián)用時(shí)效果更為顯著。與單藥相比，聯(lián)合用藥時(shí)血清鉀濃度的升幅略高。

非甾體類(lèi)MRAs

MRAs主要分為兩類(lèi)：甾體類(lèi)MRAs（如螺內(nèi)酯和依普利酮）和非甾體類(lèi)MRAs（如非奈利酮和esaxerenone）。二者具有不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)，非甾體類(lèi)藥物表現(xiàn)出更高的受體選擇性和更完全的拮抗作用。

Esaxerenone在未治療的高血壓、原發(fā)性醛固酮增多癥和慢性腎臟病患者中均顯示出有效的降壓作用，但目前僅在日本上市。

非奈利酮主要在慢性腎臟病和心血管疾病中評(píng)估。在使用腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑的慢性腎臟病或心衰患者中，每日10-20mg非奈利酮產(chǎn)生的收縮壓降幅較小。與其他MRAs相比，非奈利酮的降壓幅度似乎弱于螺內(nèi)酯、與依普利酮相當(dāng)。非奈利酮目前并未獲批治療高血壓。

非奈利酮及其他甾體類(lèi)MRAs聯(lián)合SGLT2抑制劑的研究正在進(jìn)行，用以評(píng)估其對(duì)心血管和腎臟結(jié)局的長(zhǎng)期獲益。

使用ASIs和MRAs的臨床考量

由于ASIs和MRAs（包括甾體類(lèi)和非甾體類(lèi)）都能抑制醛固酮通路（作用于兩個(gè)不同的步驟），因此在使用它們時(shí)會(huì)出現(xiàn)類(lèi)似的安全性問(wèn)題。特別是高鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)被低估，因?yàn)樵谄駷橹勾蠖鄶?shù)ASIs和MRAs試驗(yàn)中，血清鉀濃度較高和估算腎小球?yàn)V過(guò)率較低的患者被排除在外。在臨床實(shí)踐中，高鉀血癥的發(fā)生率可能會(huì)更高，具體取決于殘留的醛固酮生成量、基礎(chǔ)腎小球?yàn)V過(guò)率、合并癥以及伴隨用藥情況。

因此，當(dāng)ASIs上市后，有必要監(jiān)測(cè)血清鉀和肌酐，尤其是在開(kāi)始治療的頭2周內(nèi)，這與目前對(duì)MRAs的建議一致。值得注意的是，在慢性腎病患者中，聯(lián)合使用SGLT2抑制劑可能會(huì)部分降低高鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)。

關(guān)于ASI這一類(lèi)藥物，還有一個(gè)擔(dān)憂(yōu)是皮質(zhì)醇減退癥和皮質(zhì)醇增多癥的潛在風(fēng)險(xiǎn)，前者源于對(duì)皮質(zhì)醇合成的直接抑制，后者則是由于前體代謝物分流轉(zhuǎn)向皮質(zhì)醇合成所致。不過(guò)，在臨床測(cè)試劑量下，這些高選擇性的ASIs尚未報(bào)告出現(xiàn)這些不良反應(yīng)。

內(nèi)皮素靶向治療

內(nèi)皮素-1（Endothelin-1）是參與高血壓和慢性腎臟病發(fā)病機(jī)制的最強(qiáng)效血管收縮劑之一。內(nèi)皮素-1通過(guò)廣泛分布于多個(gè)器官系統(tǒng)的兩種G蛋白偶聯(lián)受體發(fā)揮作用，內(nèi)皮素A型受體（ETA）和內(nèi)皮素B型受體（ETB）。內(nèi)皮素受體拮抗劑可分為選擇性ETA拮抗劑，或同時(shí)拮抗ETA和ETB的雙重拮抗劑。

第一代雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑，如波生坦和達(dá)盧生坦，在高血壓患者中顯示出顯著的降壓效果，但由于液體潴留、外周水腫和肝毒性等不良事件，研發(fā)已終止。

后來(lái)，另一種雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑阿普昔騰坦被開(kāi)發(fā)用于治療高血壓。阿普昔騰坦在一項(xiàng)針對(duì)難治性高血壓患者的大型3期研究中進(jìn)行了評(píng)估，在第4周時(shí)，與安慰劑相比，12.5mg和25mg劑量的阿普昔騰坦顯著降低了收縮壓，且25mg劑量的降壓效果持續(xù)至48 周。

內(nèi)皮素受體拮抗劑治療高血壓的臨床意義

阿普昔騰坦已在美國(guó)、歐洲和英國(guó)獲批，用于治療至少三種降壓藥物控制不佳的高血壓。對(duì)于不耐受MRAs或有MRAs禁忌的難治性高血壓患者，可以考慮使用這種療法。鑒于其致畸潛能，阿普昔騰坦在孕期禁用。有心衰病史的患者使用時(shí)需謹(jǐn)慎。

劑量相關(guān)的液體潴留（例如外周水腫、體重增加和心衰）仍然是限制內(nèi)皮素受體拮抗劑應(yīng)用的主要不良反應(yīng)，特別是在慢性腎病或既往有心血管疾病的患者中。液體潴留、外周水腫是阿普昔騰坦最常報(bào)告的不良事件。

液體潴留的潛在機(jī)制有多個(gè)方面，且尚未完全闡明，其管理策略包括聯(lián)合使用利尿劑或增加利尿劑劑量。對(duì)于慢性腎病患者，應(yīng)考慮使用阿普昔騰坦的最低有效劑量。將內(nèi)皮素受體拮抗劑與SGLT2 抑制劑聯(lián)用可能會(huì)帶來(lái)額外獲益，在減輕液體潴留的同時(shí)，可增強(qiáng)降低尿白蛋白和血壓的效果。

使用內(nèi)皮素受體拮抗劑時(shí)，也會(huì)引起估算腎小球?yàn)V過(guò)率輕度、可逆的下降。建議監(jiān)測(cè)貧血情況，因?yàn)檠t蛋白輕度降低也很常見(jiàn)。第一代藥物中顯著的肝毒性在新型內(nèi)皮素受體拮抗劑中并不常見(jiàn)，但仍建議監(jiān)測(cè)肝功能。

利鈉肽系統(tǒng)與環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷（cGMP）信號(hào)通路靶向治療

利鈉肽主要包括心房利鈉肽（ANP）和B型利鈉肽（BNP），二者主要通過(guò)結(jié)合利鈉肽受體1，激活cGMP信號(hào)通路，促進(jìn)尿鈉排泄、血管舒張，抑制腎素、醛固酮及交感神經(jīng)系統(tǒng)活性等生理作用。

由于中性?xún)?nèi)肽酶等酶的快速降解和利鈉肽清除受體的清除，利鈉肽半衰期極短，只有數(shù)分鐘。針對(duì)這個(gè)挑戰(zhàn)，現(xiàn)已開(kāi)發(fā)了一些高血壓治療策略，主要包括抑制ANP和BNP的降解以增強(qiáng)天然利鈉肽系統(tǒng)的作用，或直接激活NPR1。

增強(qiáng)利鈉肽系統(tǒng)：中性?xún)?nèi)肽酶抑制劑

同時(shí)抑制ACE和中性?xún)?nèi)肽酶的降壓潛力最初在藥物Omapatrilat中得到證實(shí)，但其研發(fā)因血管性水腫風(fēng)險(xiǎn)高于單獨(dú)ACE抑制而被終止。

隨后開(kāi)發(fā)的沙庫(kù)巴曲纈沙坦是一種口服復(fù)方制劑，結(jié)合了中性?xún)?nèi)肽酶抑制劑沙庫(kù)巴曲和ARB纈沙坦。使用高于心衰治療的劑量（400mg/d），治療輕度至中度高血壓患者時(shí)，該藥的降壓效果優(yōu)于各單藥成分，優(yōu)于單獨(dú)使用奧美沙坦。但該藥的后續(xù)開(kāi)發(fā)和獲批主要集中在心衰領(lǐng)域。

近期系統(tǒng)綜述顯示，在難治性高血壓患者中，當(dāng)與噻嗪類(lèi)利尿劑和鈣通道阻滯劑聯(lián)用時(shí)，沙庫(kù)巴曲纈沙坦（200mg/400mg）優(yōu)于傳統(tǒng)的ARB或ACE抑制劑。

目前，沙庫(kù)巴曲纈沙坦在歐美尚未獲批高血壓治療。

直接激活利鈉肽系統(tǒng)

研究人員開(kāi)發(fā)了經(jīng)過(guò)修飾的ANP類(lèi)似物。一項(xiàng)概念驗(yàn)證研究證實(shí)，單次皮下注射可降低血壓并升高cGMP濃度，且未引發(fā)嚴(yán)重不良事件。但其血漿半衰期僅延長(zhǎng)至約1小時(shí)，降壓作用在24小時(shí)內(nèi)顯著減弱。但其作用持續(xù)時(shí)間較短，需要每天皮下注射，故而臨床應(yīng)用仍面臨挑戰(zhàn)。

參考文獻(xiàn)：Lancet. 2026 Mar 7;407(10532):1014-1028. doi: 10.1016/S0140-6736(25)02064-1.