糖尿病和抑郁癥常常“結(jié)伴而行”很多糖尿病患者會情緒低落、興趣減退，甚至發(fā)展為臨床抑郁；而長期抑郁又可能加重血糖紊亂，形成惡性循環(huán)。更令人擔(dān)憂的是，這兩種疾病共同作用時，還可能損傷大腦，尤其是與記憶和情緒密切相關(guān)的海馬區(qū)，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。

基于此，湖南中醫(yī)藥大學(xué)科技創(chuàng)新中心王宇紅、湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院柳卓研究團(tuán)隊在《Digital Chinese Medicine》雜志發(fā)表了“Zuogui Jiangtang Jieyu Formula ameliorating hippocampal neuronal apoptosis in diabetic rats with depression by inhibiting JNK signaling pathway”揭示了左歸降糖解郁方通過抑制JNK信號通路改善糖尿病合并抑郁大鼠海馬神經(jīng)元凋亡。

左歸降糖解郁方可顯著降低糖尿病抑郁模型大鼠的血糖和糖化血紅蛋白，改善抑郁樣行為并減輕海馬神經(jīng)元損傷與凋亡。其機(jī)制與下調(diào)Bax、caspase-3，上調(diào)Bcl-2并抑制JNK/Elk-1/c-fos信號通路活化密切相關(guān)。JNK通路抑制可模擬其療效，而JNK激動劑則逆轉(zhuǎn)其作用，證實該方通過靶向JNK通路發(fā)揮降糖、抗抑郁及神經(jīng)保護(hù)多重效應(yīng)。

圖一 左歸降糖解郁方有效降糖并改善抑郁樣行為

糖尿病合并抑郁的大鼠既表現(xiàn)出高血糖，又出現(xiàn)絕望、活動減少等抑郁樣行為。

本研究發(fā)現(xiàn)，與正常大鼠相比，模型組血糖、胰島素和糖化血紅蛋白明顯升高，同時活動減少（曠場實驗，）、強(qiáng)迫游泳（）不動時間延長。而給予左歸降糖解郁方（尤其是高、中劑量）或二甲雙胍聯(lián)合氟西汀后，不僅血糖指標(biāo)顯著改善，抑郁樣行為也明顯緩解。大鼠更活躍、更少“放棄”。

這表明左歸降糖解郁方兼具良好的降糖和抗抑郁作用。

圖二 左歸降糖解郁方對糖尿病合并抑郁大鼠海馬神經(jīng)元凋亡的影響

TUNEL染色顯示，糖尿病合并抑郁大鼠海馬CA1區(qū)的凋亡細(xì)胞顯著增加。

同時，促凋亡蛋白Bax和活化的caspase-3表達(dá)水平顯著升高，而抗凋亡蛋白Bcl-2表達(dá)明顯降低。給予左歸降糖解郁方高劑量或二甲雙胍聯(lián)合氟西汀治療后，神經(jīng)元凋亡數(shù)量顯著減少，Bax和活化caspase-3的表達(dá)水平下降，Bcl-2表達(dá)升高。所有給藥組的Bax/Bcl-2比值均顯著降低。目標(biāo)分子的mRNA表達(dá)水平也進(jìn)一步驗證了上述結(jié)果。

這些結(jié)果表明，左歸降糖解郁方能有效緩解糖尿病大鼠的抑郁狀態(tài)，凸顯了深入研究其調(diào)控凋亡相關(guān)蛋白具體通路的必要性。

圖三 左歸降糖解郁方聯(lián)合茴香霉素對糖尿病合并抑郁大鼠行為表現(xiàn)及海馬形態(tài)的影響

為驗證JNK通路的作用，研究使用JNK抑制劑SP600125和激動劑茴香霉素。

結(jié)果顯示：抑制JNK可改善糖尿病抑郁大鼠的活動能力、減少絕望行為并減輕海馬神經(jīng)元損傷，增加尼氏小體；而激活JNK則抵消了左歸降糖解郁方對行為和神經(jīng)結(jié)構(gòu)的保護(hù)作用。

電鏡和染色進(jìn)一步證實，左歸降糖解郁方與SP600125均能顯著減少神經(jīng)元凋亡，而茴香霉素會逆轉(zhuǎn)這些益處，說明該方通過抑制JNK發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

圖四 左歸降糖解郁方通過抑制JNK/Elk-1/c-fos信號通路發(fā)揮降糖和抗抑郁作用

為探究JNK通路的作用，研究通過Western blot檢測發(fā)現(xiàn)：JNK抑制劑SP600125可上調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2，同時顯著降低Bax、活化caspase-3及p-JNK、Elk-1和c-fos的表達(dá)；而JNK激動劑茴香霉素則幾乎完全抵消了左歸降糖解郁方對這些蛋白的調(diào)節(jié)作用（僅Elk-1仍較低）。

結(jié)果表明，左歸降糖解郁方主要通過抑制JNK通路及其介導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡，發(fā)揮治療糖尿病合并抑郁的作用。

總結(jié)

左歸降糖解郁方通過抑制JNK/Elk-1/c-fos信號通路，有效減輕海馬神經(jīng)元凋亡。這一有益作用可被特異性JNK激動劑所逆轉(zhuǎn)，表明JNK信號通路在左歸降糖解郁方治療作用中具有關(guān)鍵地位。此外，該方劑在降低血糖水平和緩解抑郁樣行為方面的積極作用也與其對JNK信號通路的調(diào)控密切相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)凸顯了左歸降糖解郁方作為同時干預(yù)糖尿病與抑郁癥狀的雙重功效治療策略的潛力，為其作用機(jī)制和臨床應(yīng)用提供了重要依據(jù)。

文章來源：

DOI: 10.1016/j.dcmed.2024.09.010

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