我們的大腦就像一個 “被嚴(yán)密守護(hù)的器官”，外界的營養(yǎng)、藥物要進(jìn)入大腦，必須通過一道血腦屏障。它既能保證大腦獲得必需的養(yǎng)分，又能阻擋毒素、病原體和大部分藥物進(jìn)入，是維持大腦正常運(yùn)轉(zhuǎn)的關(guān)鍵防線。可一旦血腦屏障出問題，就可能引發(fā)腦炎、中風(fēng)、神經(jīng)退行性疾病等多種問題；而它過于 “嚴(yán)密”，又會讓治療腦部疾病的藥物難以穿透。長期以來，人們對血腦屏障如何形成、如何隨年齡變化、由哪些關(guān)鍵蛋白守護(hù)并不完全清楚，尤其缺少能直接在活體動物上、全面看清腦血管表面蛋白的研究方法。

2026 年 4 月 9 日， 霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所李介夫團(tuán)隊在《Science》發(fā)表題為：“Luminal surface proteome of the brain vasculature uncovers blood-brain barrier regulators”的研究工作。

本研究開發(fā)了一種無需轉(zhuǎn)基因、適用于多種脊椎動物的在體腦血管管腔表面蛋白質(zhì)組標(biāo)記技術(shù)，系統(tǒng)繪制了小鼠從發(fā)育到衰老的腦血管管腔表面蛋白動態(tài)圖譜，發(fā)現(xiàn)SLC7A1是新生期血腦屏障完整性的關(guān)鍵調(diào)控因子，HYAL2則在全生命周期維持血腦屏障完整，為血腦屏障發(fā)育、衰老及疾病機(jī)制研究提供了全新方法與核心靶點。

血管管腔表面蛋白的體內(nèi)酶標(biāo)記

辣根過氧化物酶（HRP）常用來給細(xì)胞表面蛋白做標(biāo)記，但傳統(tǒng)方法需要轉(zhuǎn)基因，只能用于小鼠、果蠅等少數(shù)實驗動物。

為了不用轉(zhuǎn)基因也能標(biāo)記，研究團(tuán)隊用小麥胚芽凝集素（WGA） 帶著HRP，通過心臟灌注精準(zhǔn)“粘”在血管內(nèi)壁上。再用不能穿透細(xì)胞膜的生物素探針，讓HRP給周圍的血管蛋白打上生物素標(biāo)簽。

實驗顯示，這種標(biāo)記只出現(xiàn)在血管上，信號清晰、背景很低，在腦、腎、腸、肌肉、肝臟都能用。而且不只在小鼠有效，在接近靈長類的樹鼩身上也同樣適用，說明這套方法通用性很強(qiáng)。

小鼠腦血管管腔表面蛋白質(zhì)組的全生命周期圖譜

作者接下來系統(tǒng)分析了小鼠從發(fā)育、成年到老年的腦血管管腔表面蛋白，發(fā)現(xiàn)腦血管表面包含離子通道、轉(zhuǎn)運(yùn)體、黏附分子等多種關(guān)鍵蛋白，其中CD31、VE?鈣黏蛋白等核心血管標(biāo)志在全生命周期穩(wěn)定存在。

從發(fā)育到成年，腦血管蛋白發(fā)生顯著重塑，營養(yǎng)攝取相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體下降、毒物外排相關(guān)蛋白上升，形成成熟的血腦屏障。

進(jìn)入老年后，整體蛋白變化不大，但出現(xiàn)代謝轉(zhuǎn)運(yùn)減弱、炎癥升高、血管彈性與力學(xué)適應(yīng)能力下降等衰老特征。

HYAL2在整個生命周期中維持血腦屏障的完整性

研究通過多項實驗充分證明：透明質(zhì)酸酶HYAL2在小鼠從出生、長大到變老的整個生命過程中，一直在腦血管內(nèi)壁上穩(wěn)定、大量地表達(dá)。

作者分別在新生、成年、老年小鼠體內(nèi)敲除HYAL2基因，結(jié)果都出現(xiàn)了血腦屏障嚴(yán)重泄漏的現(xiàn)象，用伊文思藍(lán)染料和生物素示蹤都能清楚看到。同時，大分子IgG也異常堆積在腦組織里，泄漏位置的血管出現(xiàn)了不正常的“開窗”結(jié)構(gòu)（PLVAP升高），但緊密連接蛋白claudin?5并沒有明顯變化。

不管是全身敲除基因，還是只在內(nèi)皮細(xì)胞里敲除，得到的結(jié)果都完全一致。老年小鼠敲除后泄漏稍微輕一點，可能是因為衰老讓基因編輯的效率變低了。

結(jié)果表明，HYAL2是全程保護(hù)血腦屏障、讓它保持完整不漏的關(guān)鍵蛋白。

研究意義

總之，本研究建立了一套適用于多種器官與物種的廣譜性在體血管管腔表面蛋白質(zhì)組分析方法，并提供了小鼠全生命周期腦血管管腔表面定量蛋白質(zhì)組資源。通過在體基因干預(yù)與機(jī)制研究，作者鑒定出兩個血腦屏障年齡特異性調(diào)控因子，并從功能上證實一氧化氮代謝與透明質(zhì)酸代謝對維持血腦屏障完整性至關(guān)重要。

文章來源：

https://doi.org/10.1126/ science.aea2100

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