2026ELCC 強效腦保護

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（來源：正心谷資本）

康方生物Akeso

腦轉移是非小細胞肺癌（NSCLC）患者最常見的遠處轉移并發癥之一，預后極差且患者常伴隨神經系統功能障礙，嚴重影響生活質量，臨床上有巨大未被滿足的治療需求。在剛結束的2026年歐洲肺癌大會（ELCC）上，中山大學腫瘤防治中心張力教授和美國MD安德森癌癥中心樂秀寧教授等眾多國際肺癌專家參與的HARMONi研究公布了顱內療效的探索性分析結果，引發學界廣泛關注。HARMONi研究是一項全球多中心、隨機、雙盲的Ⅲ期臨床研究，對比了依沃西（PD-1/VEGF雙抗）+化療和安慰劑+化療在EGFR-TKI治療進展的NSCLC療效與安全性。本次ELCC公布的結果顯示，無論基線是否存在腦轉移，聯合依沃西均可帶來更長的顱內PFS獲益，且顱內腦轉移累積發生率更低。引人矚目的是，依沃西通過其獨特的“靶免一體”機制展現出強大的 “腦保護” 價值，針對基線無腦轉移的患者，依沃西組 12 個月的腦轉移累積發生率控制在 3.2% 的極低水平（比對照組發生率減少了2/3），顯著延緩并減少了顱內新發轉移灶的產生[1]。本文將系統解讀HARMONi系列研究顱內療效，并深入探討依沃西在治療和預防肺癌腦轉移的優勢以及“腦保護”的機制和臨床價值。

HARMONi研究探索性分析發現

依沃西實現腦轉移“治療+預防”雙重獲益

腦轉移在NSCLC中發生率高且預后極差。流行病學數據顯示，10%-20%的NSCLC患者在初診時即合并腦轉移，而在疾病進程中，高達40%的患者會進展為腦轉移[2, 3],尤其是EGFR突變陽性NSCLC患者發生腦轉移的風險顯著增高，隨EGFR-TKI治療發生率可達約70%[4]。腦轉移是NSCLC獨立的負面預后因素，一旦發生腦轉移，僅接受姑息治療的中位總生存（OS）時間僅約2個月；即使接受放療，其中位OS也僅延長至7.6個月左右[2, 3]

HARMONi研究共納入438例三代EGFR-TKI進展后的EGFR突變NSCLC患者，其中基線伴腦轉移者108例（每組各54例）。ELCC公布的結果顯示[1]，依沃西治療組在基線伴有腦轉移人群的顱內mPFS達到10.1個月，而對照組為6.5 個月，HR=0.53(0.33-0.84), P=0.0068。在基線無腦轉移人群中，依沃西治療組的中位顱內PFS達15.7個月，也顯著優于對照組的11.6個月，HR=0.72(0.55-0.94）。

1 HARMONi研究基線伴或不伴腦轉移顱內PFS結果

更令人驚喜的是，依沃西治療組在6個月和12個月的腦轉移累積發生率均顯著低于對照組。在基線伴腦轉移人群中，依沃西聯合化療組6個月和12個月的顱內進展累積發生率分別為6.1%和10.4%，而對照組則高達30.4%和35.7%（P=0.0007）。在基線無腦轉移人群中，依沃西組的6個月和12個月的腦轉移累積發生率分別僅為2.5%和3.2%，對照組則為8.1%和9.5%（P=0.0136）[1]。這說明對于基線無腦轉移的患者接受依沃西聯合化療治療的腦轉移累積發生率比對照組減少了2/3，在依沃西治療1年時，僅有3.2%患者發生腦轉移。這種差異充分說明了依沃西在治療和預防腦轉移上的優勢，依沃西可能具有“腦保護”的作用機制以降低腦轉移的風險。

2HARMONi研究基線伴或不伴腦轉移患者的顱內進展累積發生率

HARMONi-A與HARMONi-2研究均表明

依沃西有更強的顱內療效

HARMONi-A研究是張力教授牽頭的一項在中國人群開展的隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗，同樣納入EGFR-TKIs治療后進展的晚期非鱗NSCLC患者。研究共入組322例患者，其中基線伴腦轉移者72例（依沃西組35例，安慰劑組37例）[5]。在ITT人群中，依沃西組的mPFS為7.1個月（vs對照組4.8個月），HR：0.46；mOS為16.8個月（vs對照組14.1個月），HR：0.74；其中腦轉移亞組PFS和OS的HR值分別為0.40和0.61[6]。依沃西聯合化療治療EGFR-TKI進展的NSCLC均取得PFS和OS顯著獲益。

HARMONi-A研究腦轉移亞組分析同樣顯示[7]，在基線伴腦轉移人群中，依沃西聯合化療組的顱內PFS達8.4個月，對照組僅5.4個月（HR=0.33，P=0.005），6個月顱內PFS率分別為83.7%和42.9%。這意味著，依沃西聯合化療可將腦轉移患者的顱內進展風險降低了67%，6個月的顱內無進展生存率翻了一倍！

HARMONi-A研究與HARMONi研究兩相印證，奠定了依沃西給EGFR-TKI進展后腦轉移患者帶來的顯著獲益。

3HARMONi-A研究ITT人群顱內PFS結果

4HARMONi-A研究基線伴腦轉移人群顱內PFS結果

除了HARMONi和HARMONi-A研究中看到的依沃西對于EGFR陽性人群腦轉移的突出療效，HARMONi-2研究在驅動基因陰性NSCLC中的結果也表明：依沃西單藥腦轉移亞組的PFS為8.0個月，而帕博利珠單抗為5.0個月，HR=0.55。這說明依沃西相較于傳統PD-1單抗（帕博利珠單抗）在治療腦轉移方面也有更強獲益趨勢，可以降低疾病進展或死亡風險45%[8]，進一步夯實了依沃西在治療NSCLC腦轉移患者中的優勢地位。

基于優秀的數據，依沃西已獲得《肺癌腦轉移中國治療指南（2026版）》推薦，用于EGFR-TKI耐藥后的非鱗狀NSCLC腦轉移患者[9]。此外，《中國驅動基因陽性非小細胞肺癌腦轉移臨床診療指南（2025版）》也指出，對靶向治療耐藥的EGFR突變NSCLC腦轉移患者，可考慮依沃西聯合化療（推薦）[10]。為臨床醫師提供了明確的循證依據。

為什么依沃西能在NSCLC腦轉移人群取得如此突出的獲益，且能顯著降低腦轉移的發生風險。這需要從機制上深入探討。

腦轉移的發生機制：VEGF與血腦屏障

腦轉移的形成是一個多步驟、高度復雜的生物學過程，涉及腫瘤細胞從原發灶脫落、侵入血液循環、穿越血腦屏障、在腦微環境中定植并增殖。正常的腦組織擁有血腦屏障（BBB)，這是一種由腦微血管內皮細胞通過緊密連接蛋白（如Claudin-5、Occludin）和粘附連接蛋白（如VE-cadherin）構成的重要防御結構，嚴格限制血液中大分子物質和免疫細胞進入腦實質，從而維持腦內微環境穩定。然而，在腫瘤腦轉移過程中，轉移性腫瘤細胞或腦部微環境分泌的血管內皮生長因子（VEGF）可激活內皮細胞表面的VEGFR-2，通過Src激酶介導的緊密連接蛋白磷酸化和內吞作用，并經由Rho/ROCK通路誘導細胞骨架收縮，導致血腦屏障通透性增加，為腫瘤細胞跨內皮遷移進入腦實質提供了“機會”。這也奠定了依沃西在治療基線腦轉移患者和降低或延緩腦轉移的潛在機制優勢。此前貝伐珠單抗已獲批了腦膠質瘤的二線治療。

依沃西“靶免一體”機制有效控制腦轉移

并顯著降低腦轉移風險

依沃西治療腦轉移的作用機制

依沃西是全球首創的PD-1/VEGF雙抗，獨特的對稱四價結構將PD-1和VEGF融為一體，在體內能發揮抗PD-1和抗VEGF的高效協同作用。一方面依沃西的PD-1部分能通過阻斷PD-1/PD-L1通路，解除腫瘤微環境對T細胞的抑制，在外周激活T細胞，被激活的T細胞能夠主動穿越受損的血腦屏障進入腦實質，或通過脈絡叢和腦膜淋巴管進入腦脊液從而發揮抗腫瘤作用[11]。但腦轉移灶的免疫微環境常處于抑制狀態，導致腦轉移瘤中CD8+T細胞處于耗竭狀態，大大限制了療效。而這正是依沃西另一端抗VEGF的用武之地，抗VEGF能使腫瘤血管正常化、改善免疫微環境，從而為抗PD-1端解除抑制的T細胞提供最佳“戰場”環境，提高了對腦轉移灶的作用。同時抗VEGF還能緩解腦部水腫，改善神經功能。綜上，依沃西的靶免一體，高效協同機制讓其在治療腫瘤腦轉移中發揮出更強療效。

5依沃西作用機制

依沃西的腦保護作用機制

• 修復“保護罩”，維持血腦屏障完整性：腫瘤細胞分泌的VEGF-A與腦微血管內皮細胞表面的VEGFR-2受體結合后會激活Src激酶介導的磷酸化和內吞作用，直接破壞緊密連接蛋白（血腦屏障的結構基礎）。同時通過Rho/ROCK通路收縮細胞骨架，物理性地拉開細胞連接。這使得血腦屏障從“鎖緊”狀態變為“漏開”狀態，為腫瘤細胞腦轉移打開了方便之門。依沃西的抗VEGF作用能夠修復血腦屏障[12]。

• 阻斷向腦部轉移的“導航信號”：VEGF本身就是一個強效的趨化因子，VEGF信號通路可以上調腫瘤細胞表面某些趨化因子受體（如CXCR4）的表達。這些受體與腦組織中高表達的配體（如CXCL12）相互作用，形成一種“導航”信號，引導腫瘤細胞向腦部定向遷移。依沃西的抗VEGF作用可以干擾這一趨化信號，降低腫瘤細胞向腦部遷移的效率[13]。

• 降低腫瘤細胞黏附。VEGF信號通路可以上調腫瘤細胞表面整合素（如αvβ3、α5β1）的表達和活性。高表達的整合素使腫瘤細胞更容易粘附到腦微血管內皮細胞和血腦屏障上，促進跨內皮遷移進入腦實質[14]。

依沃西靶免一體的機制能夠降低和延緩腦轉移發生的同時，高效殺傷腫瘤細胞和使腫瘤血管“正常化”，最大程度從源頭控制VEGF的過高表達，降低了腦轉移的發生風險。這也是依沃西與傳統PD-1單抗或ADC類藥物顯著差異化的地方。

6VEGF參與細胞間粘附的蛋白發生改變，伴隨血腦屏障（BBB）向血-腫瘤屏障（BTB）的轉化[15]

總結與展望

腦轉移始終是非小細胞肺癌（NSCLC）臨床診療中難以逾越的“瓶頸”。它不僅是患者生存獲益的獨立負面預后因素，更伴隨嚴重的神經系統后遺癥——認知障礙、運動功能受損、癲癇及顱內高壓，導致患者生活質量（QoL）發生斷崖式惡化 。從衛生經濟學維度考量，密集的影像學隨訪、放療干預及復雜的住院管理，造成了巨大的醫療資源消耗與社會經濟負擔 。因此，探索一種既能高效清除顱內既有病灶，又能阻斷新發轉移的系統性“腦保護”策略，已成為肺癌精準治療的核心攻關方向。

依沃西作為全球首創的PD-1/VEGF 雙特異性抗體，憑借“靶免一體”的高效協同機制，在 NSCLC 腦轉移領域實現了從“被動治療”向“系統性腦保護”的治療范式跨越。臨床研究證實，對于基線伴腦轉移的患者，依沃西可顯著延長顱內PFS，降低顱內進展風險；對于基線無腦轉移的患者，依沃西通過修復血腦屏障并阻斷腫瘤趨化信號，展現出卓越的“腦保護”價值，可顯著降低顱內進展累積發生率，顯著延緩腦轉移發生，顱內進展發生率維持在3%的低水平[1]。因此，臨床上對于EGFR-TKI經治人群的全程治療策略中，依沃西方案應及早介入，能最大程度控制并降低腦轉移風險、顯著延長總生存期。對于驅動基因陰性晚期NSCLC的一線治療，在患者體能狀態和免疫功能尚佳的早期階段采用依沃西方案也能發揮更大抗腫瘤作用，并憑借其“腦保護”特性有效降低遠期腦轉移風險。依沃西方案的臨床應用，標志著 NSCLC治療正式進入了“主動腦保護”的新時代，為患者實現長期顱內穩定與生活質量獲益的更高質量長生存點亮了曙光。

參考文獻：

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[7]ZhangL, et al. Intracranial Progression-Free Survival With Ivonescimab Compared to Placebo in the HARMONi-A Trial of Pattents With Previously Treated EGFR Mutatton–Posittve Non–Small Cell Lung Cancer. 2024 ESMO IO. 134P.

[8]Xiong A, et al. Ivonescimab versus pembrolizumab for PD-L1-positive non-small cell lung cancer (HARMONi-2): a randomised, double-blind, phase 3 study in China. Lancet. 2025;405(10481):839-849.

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[10]中國醫藥教育協會肺癌醫學教育專業委員會, 北京醫學獎勵基金會肺癌醫學青年專家委員會腦轉移協作組. 中國驅動基因陽性非小細胞肺癌腦轉移臨床診療指南（2025 版）. 中國肺癌雜志, 2025, 1(28): 1-21.

[11]Engelhardt B, et al. Capture, crawl, cross: the T cell code to breach the blood-brain barriers. Trends Immunol. 2012 Dec;33(12):579-89.

[12]Avraham, H, et al. VEGF-A-mediated disruption of the blood-brain barrier in brain metastasis. Cancer Research, 2010, 70(21), 8335-8344.

[13]Steeg, P. Targeting the blood-brain barrier in brain metastasis. Nature Reviews Clinical Oncology, 2016, 13(8), 478-492.

[14]Desgrosellier, et al. Integrins in cancer: biological implications and therapeutic opportunities. Nature Reviews Cancer, 2010, 10(1), 9-22.

[15]Steeg PS. The blood-tumour barrier in cancer biology and therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2021 Nov;18(11):696-714.

轉載自：醫學界腫瘤頻道

關于康方生物

康方生物（9926.HK）是一家集研究、開發、生產及商業化全球首創或同類最佳創新生物新藥于一體的領先企業。自2012年成立以來，公司始終以患者為中心，以臨床價值為導向，打造了獨有的端對端康方全方位新藥研究開發平臺，建立了以Tetrabody雙抗/多抗技術、Dual-Shield ADC、Dual-Lock TCE、Tissue-Smart siRNA、細胞治療及Flex-Nano mRNA等技術為核心的研發創新體系，國際化標準的GMP生產體系和運作模式先進的商業化體系，成為了在全球范圍內具有競爭力的生物醫藥創新公司。

公司已開發了50個以上用于治療腫瘤、自身免疫、炎癥、代謝疾病等重大疾病的創新候選藥物，27個新藥已進入臨床（包括15個雙抗/多抗/雙抗ADC），7個新藥已在商業化銷售，2個新藥4個適應癥的上市申請處于審評審批階段。

康方生物是全球迄今唯一擁有2個腫瘤免疫雙抗新藥的制藥公司：

2022年6月，公司全球首創的PD-1/CTLA-4雙抗卡度尼利獲批上市，是全球首個獲批的腫瘤免疫治療雙抗新藥，也是中國第一個雙特異性抗體新藥。目前卡度尼利一線治療胃癌、一線治療宮頸癌和治療復發/轉移性宮頸癌的適應癥已獲批，12個注冊性/III期臨床正在開展。

2024年5月，公司全球首創的PD-1/VEGF雙抗新藥依沃西獲批上市，用于EGFR-TKI治療進展的局部晚期或轉移性nsq-NSCLC，成為全球首個獲批的“腫瘤免疫+抗血管生成”機制雙抗新藥。同期，依沃西在與全球“藥王”帕博利珠單抗的隨機、雙盲、對照一線治療PD-L1陽性NSCLC的“頭對頭”III期臨床研究中獲得顯著陽性結果，依沃西可降低患者疾病進展/死亡風險達49%，依沃西成為全球首個在頭對頭III期臨床研究中證明療效顯著優于“藥王”帕博利珠單抗的藥物。基于該研究結果，依沃西該項適應癥于2025年4月獲批上市，成為一線肺癌治療新的標準治療方案，為患者提供全新更優的“去化療”選擇。目前依沃西有15項注冊性/III期臨床已開展/啟動，包括5項國際多中心注冊性III期臨床研究。

2024年12月，卡度尼利和依沃西均通過醫保談判被納入國家新版醫保目錄。2025年12月，除派安普利新獲批的一線肝細胞癌適應癥，康方生物5個自主商業化自研新藥的其余全部獲批適應癥均已納入國家醫保目錄。

此外，基于公司在腫瘤免疫雙抗領域取得的全球領先優勢，公司正全力推進IO2.0+ADC2.0全球戰略，構建“跨代”式國際競爭優勢。目前，公司自主研發的首個雙抗ADC藥物Trop2/Nectin4 ADC（AK146D1）、新一代Her3 ADC（AK138D1）聯合卡度尼利和依沃西治療實體瘤II期臨床研究正在開展。此前，該組合療法 I 期臨床已獲美國 FDA 和中國 NMPA 批準開展。后續一系列自研新一代ADC/雙抗ADC也將相繼進入臨床開發階段。這將助力公司產品組合在全球范圍內建立“跨代”式的競爭戰略優勢。

國際市場開發是康方生物核心發展戰略，繼2015年開中國先河將自主研發的CTLA-4單抗權益許可給默沙東公司之后，2022年12月，公司再次創造中國紀錄，以50億美金+2位數百分比銷售提成的方案，將依沃西部分海外權益許可給美國Summit公司，該合作創下了彼時中國新藥對外許可的最高交易金額紀錄。此外，派安普利單抗治療鼻咽癌的兩項適應癥于2025年4月獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批準上市。

公司自身免疫相關疾病及中樞神經系統疾病治療領域也已全面進入商業化發展階段：伊努西單抗(PCSK9)治療高膽固醇血癥兩項適應癥獲批銷售；依若奇單抗(IL-12/IL-23)治療中重度斑塊狀銀屑病成人患者適應癥獲批上市銷售；此外，古莫奇單抗(IL-17)和曼多奇單抗(IL-4R)多項III期臨床研究成功，正處于上市審評階段。公司各領域產品協同效應和戰略組合力進一步提升。

康方生物期望通過高效及突破性的研發創新，開發國際首創及同類藥物最佳療法的新藥，為全球患者提供更優疾病解決方案，成為全球領先的生物制藥企業。