近年來，以司美格魯肽（semaglutide）和替爾泊肽（tirzepatide）為代表的GLP?1 受體激動劑類藥物，憑借強效的減重與代謝改善作用，徹底改寫了全球超重與肥胖的治療格局，成為全民熱議的 “減肥神藥”。

但在臨床與真實使用場景中，一個普遍又令人困惑的問題始終存在：同樣劑量、同樣藥物，有人輕松減重超 20%，有人卻不足 5%；有人幾乎無不適，有人卻被惡心、嘔吐等副作用嚴重困擾。這種巨大的個體差異究竟從何而來？

近日，發(fā)表于國際頂級期刊Nature的一項大規(guī)模研究給出了關鍵答案——基因差異。

在題為“Genetic predictors of GLP1 receptor agonist weight loss and side effects”的研究中，來自23andMe研究所等機構的團隊，對27,885名使用GLP?1類藥物的受試者開展了全基因組關聯(lián)分析（GWAS），首次從遺傳學層面精準鎖定了決定藥物減重療效與副作用風險的核心基因變異，為GLP?1減肥藥物的個體化使用提供了里程碑式的科學依據。

研究團隊首先聚焦減重療效的遺傳調控，結果顯示，GLP1R基因上的一個錯義變異rs10305420（p.Pro7Leu）與減重效果呈現(xiàn)極強的關聯(lián)性。該位點每攜帶一個效應等位基因，就可額外實現(xiàn)約0.76 kg的體重下降，且效應以加性方式穩(wěn)定存在，這一結果在獨立的 All of Us 隊列中得到成功驗證。

這意味著，GLP1R作為GLP?1類藥物的直接作用靶點，其天然遺傳變異，是導致不同人用藥后減重效果天差地別的核心原因。

更重要的是，該變異在不同人群中存在頻率差異，在歐洲與中東人群中更常見，在非洲人群中則最低，這也在一定程度上解釋了不同族裔對藥物反應的客觀差異。

在副作用方面，研究同樣發(fā)現(xiàn)了清晰的遺傳規(guī)律，惡心、嘔吐這兩類最常見的不良反應，同樣受基因嚴格調控。

團隊首先在GLP1R基因區(qū)域定位到與惡心、嘔吐顯著相關的變異位點，且這些信號與減重療效信號高度共定位，提示減重效果更好的人群，往往也更容易出現(xiàn)惡心、嘔吐。

而另一項關鍵發(fā)現(xiàn)極具臨床指導意義：GIPR基因上的錯義變異rs1800437（p.Glu354Gln）與嘔吐風險高度相關，且呈現(xiàn)嚴格的藥物特異性。該關聯(lián)僅出現(xiàn)在使用替爾泊肽的人群中，在使用司美格魯肽的人群中完全不存在。

這是因為替爾泊肽是GLP?1R/GIPR雙靶點激動劑，而司美格魯肽僅作用于GLP?1R，GIPR的功能缺陷會削弱其對GLP?1通路所致惡心的緩沖作用，進而升高嘔吐風險，這一發(fā)現(xiàn)也為不同藥物的副作用預判提供了精準的遺傳依據。

GLP-1藥物副作用的遺傳關聯(lián)因素

基于上述核心遺傳位點，結合年齡、性別、基線BMI、藥物類型、用藥時長、劑量以及2型糖尿病、高血壓等臨床指標，研究人員構建了整合遺傳與非遺傳因素的GLP?1藥物反應預測模型。

該模型不僅能有效解釋約25%的減重差異，還能對惡心、嘔吐的發(fā)生風險進行分層預測，在獨立電子健康記錄（EHR）數據中得到了良好驗證。

數據顯示，結合基因與臨床特征后，個體用藥后的體重下降幅度可從6%跨度至20%，中重度惡心或嘔吐的發(fā)生風險可在5%至78%之間浮動，如此巨大的區(qū)間差異，直接證明“一刀切”的用藥模式遠非最優(yōu)選擇，而遺傳信息正是實現(xiàn)精準用藥的關鍵突破口。

這項研究最具突破性的意義在于，它首次提供了直接的遺傳學證據，證實藥物靶點基因的天然變異是GLP?1類藥物反應個體差異的重要來源，徹底打破了以往用藥全靠“試錯”、效果如同“開盲盒”的被動局面。

目前，23andMe已將這些研究成果整合進健康服務體系，通過基因信息結合年齡、病史等因素，為用戶提供個性化的減重效果與副作用風險預測。

當然，現(xiàn)階段并非所有人都需要先做基因檢測再使用GLP?1藥物，但這項研究清晰地宣告：肥胖治療的精準醫(yī)學時代，已經從概念真正走向現(xiàn)實。

未來，一次簡單的遺傳篩查，就可能幫助使用者提前避開無效方案、規(guī)避高副作用風險，直接選擇最適配自己基因的藥物與劑量，讓科學減重不再只依賴藥物，更依賴基于基因的精準“計算”，在保證效果的同時，最大程度提升用藥安全與舒適度。

參考資料：

[1]Su, Q.J., Ashenhurst, J.R., Xu, W. et al. Genetic predictors of GLP1 receptor agonist weight loss and side effects. Nature (2026). doi：10.1038/s41586-026-10330-z

來源 | 生物谷

撰文 | 生物谷

編輯 | 木白

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