撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

CAR-T 細(xì)胞療法已成為治療復(fù)發(fā)和難治性 B 細(xì)胞惡性腫瘤的有效手段，但在實(shí)際臨床應(yīng)用中，約 60%的患者最終會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或耐藥。

之前的研究表明，免疫抑制分子和細(xì)胞亞群是限制 CAR-T 療效的關(guān)鍵因素。免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（ITME），包括調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Treg）、髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）以及由缺氧驅(qū)動(dòng)的腺苷和 IL-10 等分子，是阻礙 CAR-T 細(xì)胞療效的一個(gè)主要障礙。此外，CAR-T 細(xì)胞功能障礙或持續(xù)性降低，表現(xiàn)為細(xì)胞毒性減弱和抑制性受體表達(dá)升高，是另一個(gè)重大障礙。評(píng)估 CAR-T 細(xì)胞擴(kuò)增與治療效果之間相關(guān)性的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，輸注后較高的 CAR-T 細(xì)胞水平與腫瘤負(fù)荷并無關(guān)聯(lián)，這表明免疫抑制分子或細(xì)胞亞群可能在介導(dǎo) CAR-T 細(xì)胞療法反應(yīng)方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。然而，這種由免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（ITME）介導(dǎo)的 CAR-T 細(xì)胞功能障礙背后的確切機(jī)制，目前仍知之甚少。

近日，同濟(jì)大學(xué)楊靜教授、梁愛斌教授及中國(guó)科學(xué)院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院劉青松教授作為共同通訊作者（侯明琪、齊紫平、張文君、李桂明為論文共同第一作者）在Nature Communications期刊發(fā)表了題為：Timosaponin AIII enhances CAR-T cell potency and prevents relapse through impairing CAR-Tregs 的研究論文。

該研究首次發(fā)現(xiàn)，來自中藥知母的臨床階段藥物——知母皂苷AIII（TAIII），能夠精準(zhǔn)清除CAR-Treg細(xì)胞，顯著增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞療法的抗腫瘤效果，并有效防止復(fù)發(fā)。

CAR-T 細(xì)胞療法，已徹底改變了復(fù)發(fā)/難治性彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）的治療，但由調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Treg）驅(qū)動(dòng)的耐藥性限制了其療效。

在這項(xiàng)新研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過首創(chuàng)的 Treg 功能高通量篩選系統(tǒng)，從 3000 余種天然產(chǎn)物及已上市藥物中成功鎖定了知母皂苷AIII（TAIII），這是一種從中藥知母中提取的甾體皂苷類化合物，其作為抗皺劑已完成二期臨床試驗(yàn)。該研究表明，TAIII 是一種有效的 CAR-T 功能調(diào)節(jié)劑，能夠清除 CAR-Treg 細(xì)胞并增強(qiáng)效應(yīng)細(xì)胞活性。

從機(jī)制上來說，TAIII 通過與膽固醇競(jìng)爭(zhēng)，作為 A2AR 的別構(gòu)抑制劑，抑制 CREB 依賴的 FoxP3 轉(zhuǎn)錄，并破壞 A2AR-Treg 軸。在體外和體內(nèi)消除 A2AR 或 Treg 可消除 TAIII 的活性，證實(shí)了其特異性。

在實(shí)體瘤模型中，TAIII 可減少腫瘤內(nèi) Treg，增加 CD8? T 細(xì)胞浸潤(rùn)，并增強(qiáng) PD-1 阻斷的作用。重要的是，TAIII 能夠促進(jìn)中央記憶 T 細(xì)胞的形成，并增強(qiáng) CAR-T 細(xì)胞的細(xì)胞毒性細(xì)胞因子分泌。在臨床前模型中，使用 TAIII 預(yù)先處理，或?qū)?TAIII 與 CAR-T 細(xì)胞聯(lián)合使用，可顯著增強(qiáng) CAR-T 細(xì)胞的擴(kuò)增、持久性和抗腫瘤活性，有助于克服各種腫瘤模型中的腫瘤復(fù)發(fā)。

這些發(fā)現(xiàn)確立了 TAIII 是一種有效的 CAR-T 細(xì)胞佐劑，并提供了證據(jù)表明這種天然產(chǎn)物可減少調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Treg），從而改善 CAR-T 細(xì)胞的功能、延長(zhǎng)治療持久性，防止治療耐藥性。這項(xiàng)研究為改善 CAR-T 細(xì)胞療法提供了一種更安全、更精準(zhǔn)的方法，為未來的臨床試驗(yàn)奠定了寶貴的基礎(chǔ)。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41467-026-70867-5