精準(zhǔn)調(diào)控mRNA剪接，是真核生物基因表達(dá)調(diào)控的核心環(huán)節(jié) 。 剪接過程出現(xiàn)異常，與癌癥、心肌病、神經(jīng)退行性疾病等多種人類重大疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。 剪接 體 是 催化mRNA剪接的核心蛋白機(jī)器 ，以 U6 snRNA 作 為 其 催化 活性中心 。 早在30多年前，科學(xué)界就已發(fā)現(xiàn)U6 snRNA的3′ 末端存在兩種關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄后修飾：一種是由TUT1酶催化形成的寡聚尿苷酸尾（oligo (U) tail）；另一種則是由USB1酶催化生成的2′,3′-環(huán)磷酸結(jié)構(gòu)（>P）。 基于大量體外實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)， 目前學(xué)術(shù)界的主流觀點(diǎn)認(rèn)為： TUT1催化形成的寡聚尿苷酸尾，只是U SB1 生成2′,3′-環(huán)磷酸結(jié)構(gòu)過程中的一個中間產(chǎn)物；唯有2′,3′-環(huán)磷酸結(jié)構(gòu)，才是保障U6 snRNA發(fā)揮剪接活性、維持細(xì)胞正常生理功能所必需的關(guān)鍵修飾。不過，這一基于體外實(shí)驗(yàn)得出的結(jié)論，其在生物體內(nèi)的真實(shí)性與適用性，尚未得到驗(yàn)證。

近 日 ， 四川大學(xué)華西第二醫(yī)院李沁桐教授 團(tuán)隊(duì) 在 國際學(xué)術(shù)期刊 EMBO Reports 上發(fā)表題為 TUT1-catalyzed U6 snRNA 3 ′ -end maturation is essential for RNA splicing and stem cell survival 的研究 論文 。 該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在小鼠早期胚胎發(fā)育進(jìn)程中，上胚層（Epiblast）細(xì)胞以及Emx1陽性神經(jīng)干細(xì)胞的存活高度依賴于TUT1酶的功能。當(dāng)TUT1酶缺失時，細(xì)胞內(nèi)RNA剪接過程會出現(xiàn)嚴(yán)重缺陷，由此引發(fā)大規(guī)模DNA損傷，進(jìn)而激活p53介導(dǎo)的細(xì)胞死亡通路，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。有趣的是，若同時敲除p53基因，便能有效阻斷細(xì)胞死亡信號通路，避免神經(jīng)干細(xì)胞死亡，從而維持胚胎的正常發(fā)育進(jìn)程。

令人意想不到的是 ， 上胚層細(xì)胞和Emx1陽性神經(jīng)干細(xì)胞的存活， 并不需要USB1酶 的參與。不僅如此，在小鼠胚胎后續(xù)的分化過程中，無論是原腸胚形成這一胚胎發(fā)育的關(guān)鍵階段，還是Emx1陽性神經(jīng)元參與的新皮質(zhì)（neocortex）的發(fā)育與穩(wěn)態(tài)維持，USB1酶都未表現(xiàn)出必需的調(diào)控作用。

這些研究 首次在體內(nèi)模型中明確揭示了 TUT1酶及其催化形成的寡聚尿苷酸尾，在U6 snRNA介導(dǎo)的mRNA剪接過程中扮演著不可或缺的重要角色 ；同時也清晰證明， 盡 管USB1酶催化形成的2′,3′-環(huán)磷酸末端修飾在生物體內(nèi)廣泛存在，但在多種細(xì)胞類型中，它并非維持細(xì)胞生理功能所必需的修飾 。當(dāng) 然，關(guān)于USB1酶是否在某些特定的細(xì)胞類型或生理病理狀態(tài)下發(fā)揮著關(guān)鍵作用，仍有待科研人員開展更為深入的探索。

據(jù)悉， 該研究由四川大學(xué)華西第二醫(yī)院獨(dú)立完成，方銀博士、邱童博士及博士生羅宏為本文共同第一作者。

原文鏈接：https://link.springer.com/article/10.1038/s44319-026-00759-8

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