Cell Host & Microbe | 洪潔/莫茜/陶悅/陳豪燕合作揭示腸道菌群介導的免疫—神經互作新機制

炎癥性腸病（IBD）是一種慢性、反復發作的腸道炎癥性疾病，包括克羅恩病和潰瘍性結腸炎。近年研究發現，IBD患者腸道內不僅存在免疫紊亂，其腸道神經系統也發生顯著損傷，表現為腸神經元數量減少和功能異常。腸神經元對維持腸道屏障、調節腸道蠕動和分泌至關重要，其損傷會進一步加劇腸道炎癥，形成惡性循環。然而，究竟哪些腸道細菌導致了神經元損傷，其背后的分子機制又是什么，一直是未解之謎。

近日，上海兒童醫學中心莫茜研究員團隊莫茜團隊、上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院消化科洪潔研究員團隊合作在《Cell Host & Microbe》期刊發表題為“Gut pathogen Clostridium symbiosum rewires macrophage succinylation to drive enteric neuron loss in inflammatory bowel disease”的研究論文。該研究首次揭示，IBD患者腸道中富集的致病菌——共生梭菌，通過其代謝產物琥珀酸，重編程巨噬細胞的代謝模式，進而激活神經元的炎癥小體，導致腸神經元死亡和結腸炎加劇。研究還開發了一種靶向共生梭菌的噬菌體內溶素，能精準清除該菌，有效保護神經元，為IBD治療提供了新策略。

研究團隊首先在多個IBD患者隊列中發現，腸神經元丟失與腸道菌群組成密切相關。其中，共生梭菌的豐度與神經元標志基因的表達呈顯著負相關，提示該菌可能是驅動神經元丟失的關鍵致病菌。為驗證這一點，研究人員構建了多種小鼠結腸炎模型。結果顯示，在結腸炎狀態下，定植共生梭菌的小鼠腸神經元數量明顯減少，結腸炎癥狀顯著加重，而對照組細菌則無此效應。這表明共生梭菌是加劇結腸炎和神經元損傷的“元兇”。

進一步單細胞測序分析顯示，共生梭菌主要激活了腸道中的巨噬細胞，使其大量產生促炎因子IL-1β。當清除巨噬細胞后，神經元損傷和結腸炎均得到顯著緩解。那么，共生梭菌是如何激活巨噬細胞的呢？通過代謝組學分析，研究人員發現琥珀酸是關鍵中介分子。共生梭菌大量產生琥珀酸，進入巨噬細胞后，通過一種稱為“H3K79琥珀酰化”的表觀遺傳修飾，上調了糖酵解關鍵酶HK2的表達，促使巨噬細胞轉向高糖酵解代謝狀態，從而持續分泌IL-1β。若阻斷琥珀酸的產生或巨噬細胞對琥珀酸的攝取，神經元損傷和結腸炎均被抑制。

接下來，研究人員探索了IL-1β如何導致神經元死亡。他們將受琥珀酸刺激的巨噬細胞與神經元共培養，發現神經元中NLRP3炎癥小體被激活，導致神經元發生焦亡。在神經元中特異性敲除NLRP3，能完全阻斷共生梭菌誘導的神經元丟失。此外，研究還發現神經元丟失后，腸道中具有保護作用的神經肽β-CGRP水平顯著下降。而補充外源性β-CGRP，同樣能有效緩解結腸炎。

最后，研究團隊開發了一種特異性清除共生梭菌的“利器”——噬菌體內溶素phiCS-1。這種酶能精準裂解共生梭菌，而不影響其他有益菌。在小鼠結腸炎模型中，phiCS-1處理有效降低了共生梭菌豐度和琥珀酸水平，顯著減少了神經元丟失，并改善了結腸炎癥狀。該研究不僅揭示了腸道致病菌通過代謝重編程驅動免疫-神經元互作的新機制，也為IBD的治療提供了精準清除致病菌、保護神經元的新策略。

本研究由上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院消化科研究員洪潔、上海兒童醫學中心（現任職于四川省人民醫院）研究員莫茜及陶悅和仁濟醫院消化科研究員陳豪燕擔任共同通訊作者。仁濟醫院上海市腫瘤研究所助理研究員趙影、仁濟醫院博士生寧立軍及嚴宇青、仁濟醫院助理研究員丁金梅、上海市腫瘤研究所助理研究員于斌、中國科學院分子植物科學卓越創新中心博士生楊朋潔及上海兒童醫學中心主治醫師沈楠為共同第一作者。本研究得到了中國科學院院士、仁濟醫院消化科主任醫師房靜遠教授的大力支持。同時，中國科學院分子植物科學卓越創新中心姜衛紅研究員，浙江大學醫學院附屬口腔醫院段勝仲教授，上海市胸科醫院心內科李若谷主任及中國科學院分子細胞科學卓越創新中心（生物化學與細胞生物學研究所）王紅艷教授在研究過程中提供了重要幫助與支持。

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