阿片類藥物（如嗎啡、芬太尼）是醫(yī)學(xué)史上最偉大的止痛武器，但是盡管他止痛效果好，卻常常伴隨著成癮、呼吸抑制、便秘等嚴(yán)重副作用，讓醫(yī)生和患者都談之色變。

大麻素受體CB1是另一個(gè)備受關(guān)注的止痛靶點(diǎn)，它的激動(dòng)劑能強(qiáng)效止痛，但同樣被運(yùn)動(dòng)障礙、低體溫、耐受和成癮等副作用困住，始終無法走向臨床。

有沒有一種止痛藥，既能強(qiáng)效止痛，又幾乎沒副作用？

2026年4月13日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院李曉明團(tuán)隊(duì)聯(lián)合藥學(xué)院董曉武、醫(yī)學(xué)院張巖團(tuán)隊(duì)在《Cell》上發(fā)表的研究《Rational design of Gi -biased CB1 agonist with reduced side effects》，給出了一個(gè)振奮人心的答案：

團(tuán)隊(duì)基于 CB1 受體結(jié)構(gòu)理性設(shè)計(jì)出Gi 偏向型激動(dòng)劑 LZD503、LZD505，在小鼠多種疼痛模型中展現(xiàn)強(qiáng)效止痛效果，同時(shí)顯著降低運(yùn)動(dòng)障礙、低體溫、耐受與成癮等副作用，解析了偏向信號(hào)機(jī)制，為下一代無副作用非阿片類止痛藥提供全新設(shè)計(jì)藍(lán)圖與候選分子。

核心發(fā)現(xiàn)：找到 CB1 受體的副作用開關(guān)

CB1受體被激活后有兩條下游通路：Gi蛋白通路負(fù)責(zé)止痛；β-arrestin通路負(fù)責(zé)運(yùn)動(dòng)障礙、低體溫、耐受等副作用。傳統(tǒng)CB1激動(dòng)劑兩條通路都激活，所以止痛的同時(shí)也帶來副作用。

浙大團(tuán)隊(duì)用冷凍電鏡解析了CB1受體與配體的高分辨率結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)關(guān)鍵信息：F189、F268、F379三個(gè)芳香氨基酸殘基，是介導(dǎo)β-arrestin通路的關(guān)鍵開關(guān)。用定點(diǎn)突變和BRET檢測發(fā)現(xiàn)突變這三個(gè)殘基后，β-arrestin信號(hào)被顯著削弱，而Gi信號(hào)基本保留，鎖定了改造藥物的核心靶點(diǎn)。

因此，只要讓藥物避開這三個(gè)位點(diǎn)的空間沖突，就能精準(zhǔn)打開止痛通路（Gi通路）、抑制副作用通路（β-arrestin通路）。

藥物設(shè)計(jì)：設(shè)計(jì)出只止痛、少副作用的新分子

基于上述結(jié)構(gòu)，團(tuán)隊(duì)對(duì)傳統(tǒng)的大麻素激動(dòng)劑 FUB 進(jìn)行改造：把易引發(fā)沖突的叔丁基替換成空間更小、更剛性的環(huán)丙烷 / 羥乙基，得到LZD503、LZD505。

用BRET、冷凍電鏡解析結(jié)構(gòu)，證實(shí)兩種新藥物深度激活 Gi 通路、大幅削弱 β-arrestin 通路，LZD503 偏向性更強(qiáng)。

也就是說，新藥物能精準(zhǔn)止痛、副作用小，實(shí)現(xiàn)信號(hào)通路選擇性。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：強(qiáng)效止痛 + 副作用顯著降低

止痛效果：在熱板、福爾馬林、CFA 炎癥、SNI 神經(jīng)病理性疼痛模型中，LZD503/505 均顯著緩解疼痛，效果由 CB1 介導(dǎo)。

副作用改善：連續(xù) 7 天使用幾乎不產(chǎn)生耐受；低體溫、運(yùn)動(dòng)障礙遠(yuǎn)輕于對(duì)照藥；條件位置偏好實(shí)驗(yàn)顯示無成癮性。

因此，新止痛藥止痛強(qiáng)、無耐受、不影響運(yùn)動(dòng)能力、不成癮。

機(jī)制與意義：建立全新止痛藥設(shè)計(jì)框架

高分辨率冷凍電鏡結(jié)構(gòu)顯示，新藥物結(jié)合更淺、減少與關(guān)鍵殘基作用，無法穩(wěn)定 β-arrestin 結(jié)合構(gòu)象。

團(tuán)隊(duì)首次明確 CB1 偏向信號(hào)的空間位阻機(jī)制，建立結(jié)構(gòu)導(dǎo)向的 Gi 偏向型 CB1 激動(dòng)劑設(shè)計(jì)方法，為突破大麻素類藥物臨床瓶頸提供方案。

全文總結(jié)

浙江大學(xué)團(tuán)隊(duì)通過結(jié)構(gòu)生物學(xué)發(fā)現(xiàn) CB1 受體介導(dǎo)副作用的關(guān)鍵位點(diǎn)，理性改造得到Gi 偏向型激動(dòng)劑 LZD503、LZD505，在小鼠體內(nèi)實(shí)現(xiàn)廣譜強(qiáng)效止痛，同時(shí)大幅降低耐受、運(yùn)動(dòng)障礙、低體溫與成癮風(fēng)險(xiǎn)；

該研究發(fā)現(xiàn)的新型藥物為慢性痛、神經(jīng)痛治療提供了安全新方向，建立可推廣的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)流程，加速同類藥物研發(fā)。

小編寄語：

這篇關(guān)于無副作用CB1止痛藥的研究，直面了止痛藥領(lǐng)域最核心的困境：阿片類藥物成癮、副作用大；大麻素受體CB1止痛效果好，但同樣被運(yùn)動(dòng)障礙、低體溫、耐受等副作用困住。

而這項(xiàng)研究的核心突破在于，它通過結(jié)構(gòu)生物學(xué)理性設(shè)計(jì)，找到了CB1受體介導(dǎo)副作用的開關(guān)——三個(gè)芳香氨基酸殘基，并據(jù)此設(shè)計(jì)出Gi偏向型激動(dòng)劑LZD503/505，在小鼠中實(shí)現(xiàn)強(qiáng)效止痛，同時(shí)大幅降低耐受、運(yùn)動(dòng)障礙、低體溫和成癮風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)現(xiàn)了 “療效與副作用” 的分離。

對(duì)飽受慢性疼痛折磨的患者而言，這種強(qiáng)效止痛、近乎無副作用的新型候選藥物，無疑為他們的生活重新點(diǎn)亮了希望。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.03.020

歡迎轉(zhuǎn)發(fā)分享