撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

新輔助免疫化療（neoadjuvant immunochemotherapy，nICT）是在手術(shù)治療之前，聯(lián)合使用免疫治療藥物和化療藥物進(jìn)行的前期治療方案。這種組合的優(yōu)勢在于，化療在殺死癌細(xì)胞的同時，可能會釋放腫瘤抗原，從而“暴露”癌細(xì)胞，使免疫治療能更有效地激活免疫系統(tǒng)對其進(jìn)行攻擊，從而提高患者的病理完全緩解率，帶來更好的長期預(yù)后。

盡管新輔助免疫化療（nICT）可改善胃癌（GC）的治療效果，但耐藥性仍是臨床挑戰(zhàn)，這凸顯了優(yōu)化患者篩選及克服耐藥策略的必要性。

近日，中山大學(xué)腫瘤防治中心袁庶強(qiáng)教授、徐瑞華院士作為共同通訊作者（趙齊研究員、黃潤杰博士、王朝曄博士、胡佳佳博士及聶潤聰副主任醫(yī)師為論文共同第一作者），在 Cell 子刊CancerCell上發(fā)表題為：Dissecting genetic and immune drivers of heterogeneous responses to neoadjuvant immunochemotherapy in gastric cancer 的研究論文，該論文還被選為當(dāng)期封面論文。

該研究剖析了胃癌的新輔助免疫化療（nICT）的異質(zhì)性響應(yīng)的遺傳和免疫驅(qū)動因素，揭示了與治療相關(guān)的 5 種腫瘤微環(huán)境生態(tài)型（EC1-5），提出了對 nICT 治療響應(yīng)的標(biāo)志物，解析了 nICT 治療耐藥性的新機(jī)制，并提出了胃癌的多組學(xué)分型（MOS）模型。

封面圖片：一幅冬日庭院的景象，以梅花引導(dǎo)視線從積雪的屋檐進(jìn)入燈火通明的房間，描繪了新輔助免疫化療下胃癌的三種多組學(xué)亞型和免疫狀態(tài)。室外，一朵白雪覆蓋的白梅靜謐，棲息的鳥兒暗示著以 TREM2+ 巨噬細(xì)胞為主的免疫冷腫瘤亞型。室內(nèi)，一株在暖光下綻放的紅梅，鳥兒活躍覓食，象征著富含效應(yīng)和組織駐留記憶 T 細(xì)胞的免疫熱腫瘤亞型。穿過格子窗的樹枝則代表過渡亞型——TP53 野生型腫瘤從免疫冷腫瘤狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榧せ顮顟B(tài)。這幅藝術(shù)作品與這篇研究論文相配，該研究提出了多組學(xué)分層，繪制了胃癌異質(zhì)性治療反應(yīng)的遺傳和免疫驅(qū)動因素。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過多組學(xué)測序與功能驗(yàn)證，分析了 NEOSUMMIT-01 臨床試驗(yàn)中 110 例胃癌患者在接受新輔助免疫化療（nICT）或單純的新輔助化療（nCT）前后的樣本。

該研究鑒定出了 5 種治療相關(guān)腫瘤微環(huán)境生態(tài)型（EC1-5）——T 細(xì)胞活化型（EC1）、三級淋巴結(jié)構(gòu)富集型（EC2）、血管生成型（EC3）、細(xì)胞外基質(zhì)富集型（EC4）和代謝活躍型（EC5）。

其中，新輔助免疫化療（nICT）對 EC1、EC2 和 EC3 有效，但對 EC4 和 EC5 無效。值得注意的是，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步揭示了 EC5 的 nICT 耐藥性由 APOA1+ 腫瘤細(xì)胞與 TREM2+ 巨噬細(xì)胞的相互作用所介導(dǎo)。

該研究還揭示了多個與 nICT 療效相關(guān)的生物標(biāo)志物，包括 SBS19、HLA-B?15:02 基因型、FDXR 表達(dá)水平及 FGFR 通路活性。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步整合了基因組、轉(zhuǎn)錄組及腫瘤微環(huán)境信息，創(chuàng)新性構(gòu)建了胃癌的多組學(xué)分型（MOS）模型，將胃癌患者劃分為三種分子亞型——MOS1 型患者腫瘤微環(huán)境呈免疫激活狀態(tài)，nICT 應(yīng)答率高達(dá) 88%，顯著優(yōu)于單純化療；MOS2 型患者治療前為“免疫沙漠”表型，但免疫治療可誘導(dǎo)效應(yīng)細(xì)胞浸潤、提升療效；MOS3 型患者則持續(xù)處于免疫抑制狀態(tài)，對兩種治療方案均反應(yīng)不佳。該分型體系已在外部隊(duì)列中得到驗(yàn)證，為胃癌新輔助治療的精準(zhǔn)分層提供了重要工具。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• 多組學(xué)分析揭示了與治療相關(guān)的 5 種腫瘤微環(huán)境生態(tài)型；

• FDXR 表達(dá)、HLA-B*15:02 以及 FGFR 通路可預(yù)測對 nICT 的響應(yīng)；

• APOA1+ 腫瘤細(xì)胞通過 TREM2+ 巨噬細(xì)胞驅(qū)動 nICT 治療耐藥性；

• 多組學(xué)分層模型可改善精準(zhǔn)治療患者的篩選。

總的來說，該研究從機(jī)制層面解析了新輔助免疫化療（nICT） 在胃癌中的作用，為臨床決策提供了依據(jù)，并揭示了潛在治療靶點(diǎn)。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(26)00054-1