Sci Adv丨江國春團隊證實一種新型表觀遺傳學藥物可有效將潛伏HIV“喚醒”

人類免疫缺陷病毒 1 型（ HIV ）之所以難以根除，一個關鍵原因在于其能夠在抗逆轉錄病毒治療（ART）下 “ 潛伏 ” 于免疫細胞中，形成所謂的 “ 潛伏儲存庫 ” 。這些病毒處于沉默狀態，一旦停藥即可迅速復燃，導致疾病反彈。因此，如何打破潛伏、暴露病毒，一直是 HIV 治愈研究的核心難題。

北卡萊羅納大學教堂山分校江國春教授團隊 領導的一項新研究發現，一種名為西塔諾司他（citarinostat）的表觀遺傳藥物，被證實可有效“喚醒”潛伏的HIV，從而推動“激活與清除（shock and kill）”策略的發展。相關成果發表于 Science Advances ， 題為： Histone decrotonylation plays a distinct role in HIV latency ， 為清除 HIV 潛伏儲存庫提供了新的突破口。

在現有治療體系中， ART 雖然能夠顯著抑制病毒復制、降低體內病毒載量，但對潛伏儲存庫幾乎無能為力。為此，研究者長期致力于尋找能夠安全、可控地激活潛伏病毒的藥物，使其重新暴露于免疫系統和抗病毒治療之下。此前，諸如組蛋白去乙酰化酶（ HDAC ）抑制劑（如 伏立諾他 , 即 SAHA ）已被用于嘗試這一策略，但整體效果仍然有限。

該研究從機制層面提供了新的思路： 西塔諾司他 通過選擇性抑制組蛋白去巴豆酰化（ HDCR ），提升組蛋白巴豆酰化水平，從而誘導潛伏 HIV 的轉錄激活，使 “ 沉睡 ” 的病毒 重新進入活躍狀態。值得注意的是，分子對接分析顯示， 不同于經典 HDAC 抑制劑 伏立諾他 （ SAHA ） 作用于鋅結合 口袋內 ， 這類 新發現 HDCR 選擇性抑制劑的結合位點位于 HDAC3 的鋅結合口袋之外 ， 提示其具有獨特的 生物化學 作用機制。

在實驗驗證中，該藥物在人外周血白細胞及來源于腦組織的小膠質細胞中均表現出良好的激活效果，能夠有效誘導潛伏 HIV 再激活，顯示出其在多種潛伏儲存庫中的應用潛力。

更重要的是，該研究首次 揭示 組蛋白去巴豆酰化 獨特生物化學機理 ，并 確立 其 為一個可被藥物 精準 靶向的重要調控機制，不僅為 HIV 潛伏逆轉提供了新靶點，也為癌癥、神經系統疾病 ，急性腎臟 疾病 及其他染色質調控異常相關疾病的治療打開了新的可能。

該研究由 北卡萊羅納大學教堂山分校 主持 完成，第一作者為李曉怡博士后研究員，通訊作者為 北卡萊羅納大學教堂山分校 醫學院生物化學與生物物理系 及北卡萊羅納 HIV 治愈中心成員 江國春 教授 。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aec0149

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