Cell子刊：浙江大學周民/董佳/成都大學楊進為類風濕關節炎提供安全輔助治療新策略

類風濕關節炎是一種慢性系統性自身免疫病，以滑膜炎癥和進行性關節破壞為主要特征，全球約1%的人口受其影響。盡管靶向生物制劑和JAK抑制劑等藥物已取得進展，但治療反應異質性大、長期毒性風險以及難以實現完全緩解等臨床挑戰依然突出。近年來，腸道屏障功能障礙和腸道菌群失調在類風濕關節炎發病中的作用日益受到重視，“腸-關節軸”概念為開發新型治療策略提供了理論依據。

2026年4月10日，浙江大學醫學院周民教授、董佳博士和成都大學楊進教授研究團隊在《Trends in Biotechnology》期刊上發表題為《Targeting the gut-joint axis: an oral Spirulina hydrogel as an adjuvant strategy for rheumatoid arthritis therapy》的研究論文。該研究由周民教授、董佳博士和楊進教授共同通訊，王若溪、佟艾穎和朱海雙為共同第一作者。研究團隊開發了一種口服螺旋藻水凝膠，通過修復腸道屏障、重塑腸道菌群和調節系統免疫，與常規抗風濕藥物聯合應用展現出顯著的協同治療效果。

研究團隊首先通過孟德爾隨機化分析證實了腸道菌群與類風濕關節炎之間的因果關系。結果顯示，雙歧桿菌等三個菌屬對類風濕關節炎具有保護作用，而另一些菌屬則與疾病風險增加呈正相關。基于此，研究人員利用具有抗炎、免疫調節和菌群調節活性的食用藍藻——螺旋藻，結合黃原膠、魔芋葡甘露聚糖和海藻酸鈉三種生物相容性多糖，構建了口服螺旋藻水凝膠。該水凝膠具備優良的流變學特性，在胃酸中保持穩定，進入腸道后實現緩釋，同時具有良好的黏膜粘附性和吞咽順應性。

體外實驗表明，螺旋藻水凝膠能夠顯著修復類風濕關節炎小鼠糞便上清液誘導的Caco-2細胞單層屏障損傷，上調緊密連接蛋白Claudin-1、Occludin和ZO-1的表達，并有效減輕脂多糖刺激引起的腸道上皮細胞氧化應激和細胞死亡。體內分布實驗證實，螺旋藻水凝膠在胃腸道內滯留時間顯著延長，并在小腸和盲腸區域逐漸降解，實現了持續的藥物釋放。

在膠原誘導的關節炎小鼠模型中，研究團隊首先驗證了腸道屏障損傷與關節炎進展的密切關聯：關節炎嚴重的小鼠表現出明顯的腸道通透性增加、緊密連接蛋白表達下降和腸道黏膜損傷。隨后，口服螺旋藻水凝膠聯合關節腔注射透明質酸的治療方案展現出最佳療效——關節腫脹、骨侵蝕和軟骨降解得到最顯著的改善，疼痛閾值提高近四倍。機制研究表明，聯合治療顯著修復了腸道屏障功能，上調了腸道和結腸組織中緊密連接蛋白的表達，同時調節了系統性免疫平衡：脾臟中調節性T細胞比例增加、Th17細胞比例下降，血清抗炎因子IL-10升高、促炎因子IL-17降低。16S rDNA測序分析顯示，螺旋藻水凝膠聯合治療重塑了腸道菌群結構，富集了Muribaculaceae、擬桿菌屬等產短鏈脂肪酸的有益菌，并顯著提高了盲腸中乙酸、丙酸、丁酸等免疫調節性短鏈脂肪酸的水平。糞便微生物移植實驗進一步證實，腸道菌群在介導螺旋藻水凝膠治療效應中發揮關鍵因果作用——移植活菌群可復制治療效果，而熱滅活菌群則無效。此外，螺旋藻水凝膠與甲氨蝶呤聯用也顯示出優于甲氨蝶呤單藥的協同治療效果，長期口服安全性評估未見任何器官毒性或血液學異常。

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