Nat?Commun?|?郭非凡/肖斐團隊發現亮氨酸代謝關鍵酶AUH調控褐色脂肪產熱新機制

細胞如何感知并響應營養狀態變化進而精準調控能量代謝，是代謝生物學領域的核心科學問題之一。支鏈氨基酸（branched-chain amino acids，BCAAs）包括亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸，與機體代謝穩態密切相關，其在脂肪組織中的作用近年來備受關注。三種支鏈氨基酸在分解代謝的前兩步共用代謝酶BCAA轉氨酶（BCAA transaminase，BCAT）和支鏈α酮酸脫氫酶復合體（branched-chain α–keto acid dehydrogenase complex，BCKDH），但研究表明不同代謝酶在脂肪中的作用與機制存在差異，因此各自特異的代謝途徑可能構成關鍵調控節點【1, 2】。褐色脂肪組織通過解偶聯蛋白1（uncoupling protein 1，UCP1）介導非戰栗性產熱，是維持體溫和能量平衡的關鍵器官。激活褐色脂肪或誘導白色脂肪“米色化”（browning）是改善肥胖和代謝紊亂的潛在策略。人群及小鼠研究發現，支鏈氨基酸尤其是亮氨酸，在褐色脂肪中的攝取和分解代謝受冷刺激影響顯著增加，但其代謝酶在產熱調控中的作用尚不明確【3】。

復旦大學郭非凡/肖斐團隊長期致力于氨基酸對機體糖脂與能量代謝調控的作用與機制研究【4, 5】。近日，該團隊在Nature Communications上發表了題為 Leucine catabolic enzyme AUH regulates BAT thermogenesis via PPARγ HMGylation and RNA-binding function in male mice 的研究論文。該研究首次發現，亮氨酸代謝酶AU RNA bindingmethylglutaconyl-CoA hydratase（AUH）通過其代謝產物3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）對脂肪產熱核心轉錄因子PPARγ進行一種新型翻譯后修飾——HMGylation，增強其轉錄活性；同時AUH利用自身的RNA結合功能直接穩定Ucp1mRNA。這一雙重機制協同作用，促進產熱關鍵效應因子UCP1表達從而增強褐色脂肪產熱。該發現不僅揭示了亮氨酸代謝與脂肪產熱調控之間的全新聯系，鑒定了PPARγ的新型翻譯后修飾，也為肥胖及相關代謝疾病的治療提供了潛在新靶點。

為闡明亮氨酸代謝酶在脂肪產熱中的功能，研究團隊首先通過體外與體內基因干預實驗發現，在小鼠原代褐脂細胞或褐色脂肪組織中敲低或敲除AUH，會顯著降低UCP1表達、細胞呼吸速率以及寒冷環境下的體溫維持能力；而過表達AUH則產生相反效應。這些結果表明，AUH是褐色脂肪產熱的重要調節因子。

進一步的機制研究揭示了AUH調控UCP1表達的兩條并行通路。一方面，AUH的代謝產物HMG-CoA可直接對脂肪產熱核心轉錄因子PPARγ第386位賴氨酸位點進行HMGylation修飾，且該位點在進化上高度保守。HMGylation顯著增強PPARγ的DNA結合能力與轉錄活性，進而促進Ucp1基因的轉錄。另一方面，AUH通過其RNA結合功能，直接與Ucp1 mRNA 3′非翻譯區（3′ UTR）的AU-rich element相結合，顯著延長Ucp1 mRNA的半衰期，從而在轉錄后水平增加UCP1的表達。

有趣的是，研究團隊發現這一調控軸在生理和病理條件下均具有重要意義。在冷暴露下，小鼠褐色脂肪中HMG-CoA水平顯著升高；而在高脂喂養的肥胖小鼠白色脂肪中，HMG-CoA含量則顯著降低。通過腺相關病毒在脂肪組織中過表達AUH，能夠有效抵抗高脂飲食誘導的肥胖，改善胰島素敏感性，并促進白色脂肪米色化。此外，對人類脂肪組織轉錄組數據的分析顯示，肥胖人群白色脂肪中AUH基因表達水平顯著降低，提示AUH的表達與肥胖具有相關性。

本研究揭示了HMG-CoA不僅作為代謝中間產物參與能量生成，還可作為信號分子被細胞感知，通過共價修飾直接調控關鍵轉錄因子的功能。這種由代謝物驅動的翻譯后修飾，獨立于經典的乙酰化、磷酸化等調控機制，拓展了人們對代謝物信號功能的認知。與此同時，AUH作為RNA結合蛋白對Ucp1 mRNA的直接穩定作用，也進一步凸顯了轉錄后調控在適應性產熱中的重要性。靶向AUH-HMGylation軸，有望為肥胖、胰島素抵抗等代謝性疾病提供新的干預思路。

復旦大學腦科學轉化研究院/附屬中山醫院博士后江海宙為該論文的第一作者，腦科學轉化研究院/附屬中山醫院郭非凡教授、肖斐研究員為該論文的通訊作者。

圖1：亮氨酸代謝酶AUH通過HMG酰化修飾PPARγ與RNA結合功能雙重調控褐色脂肪產熱。在褐色脂肪細胞中，亮氨酸代謝酶AUH通過兩條并行通路促進UCP1表達及產熱功能。第一，AUH通過其產物HMG-CoA直接對PPARγ第386位賴氨酸（K386）進行HMGylation修飾，增強PPARγ的轉錄活性，進而上調Ucp1的轉錄。第二，AUH作為RNA結合蛋白，直接結合Ucp1 mRNA 3′ UTR中的AU富含元件（AREs），穩定Ucp1 mRNA，從而在轉錄后水平增加UCP1表達。這兩條通路協同作用，提高UCP1蛋白水平，驅動褐色脂肪產熱，并促進白色脂肪米色化，最終提升機體能量消耗，抵抗高脂飲食誘導的肥胖。

https://www.nature.com/articles/s41467-026-71581-y

制版人： 十一

參考文獻

1.Jiang H, Guo F, Xiao F. Role of Branched-Chain Amino Acid Catabolism in the Regulation of Adipocyte Metabolism.Endocrinology.May 19 2025;166(7)doi:10.1210/endocr/bqaf089

2.Ma QX, Zhu WY, Lu XC, et al. BCAA-BCKA axis regulates WAT browning through acetylation of PRDM16.Nature metabolism.Jan 2022;4(1):106-122. doi:10.1038/s42255-021-00520-6

3.Yoneshiro T, Wang Q, Tajima K, et al. BCAA catabolism in brown fat controls energy homeostasis through SLC25A44.Nature.Aug 2019;572(7771):614-619. doi:10.1038/s41586-019-1503-x

4.Xiao F, Guo F. Impacts of essential amino acids on energy balance.Molecular metabolism.Mar 2022;57:101393. doi:10.1016/j.molmet.2021.101393

5.Hu X, Guo F. Amino Acid Sensing in Metabolic Homeostasis and Health.Endocrine reviews.Jan 28 2021;42(1):56-76. doi:10.1210/endrev/bnaa026

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