Neuron | 北京腦科所井淼團隊發現大腦“損傷校準”回路

大腦遭受外傷、缺血等急性損傷時，會觸發復雜的組織反應，包括炎癥、細胞激活和組織重塑。然而，這些反應如同一把雙刃劍：適度的反應能限制損傷擴散、啟動修復，但失控的過度反應反而會加劇二次損傷，導致長期功能障礙。科學界長期困惑的一個核心問題是：大腦如何精確地“校準”損傷反應的強度、持續時間和空間范圍，使其恰好與損傷的嚴重程度相匹配，既不“反應不足”也不“反應過度”？

2026年4月15日，國際頂級期刊《神經元》（Neuron）在線發表了一項題為《A reciprocal glial circuit calibrates injury information and governs the tissue response balance》（互惠膠質細胞回路校準損傷信息并調控組織反應平衡）的重要研究。該研究由北京腦科學與類腦研究所（CIBR）井淼團隊與匈牙利實驗醫學研究所Adam Denes博士團隊聯合完成，揭示了星形膠質細胞與小膠質細胞之間通過ATP和IL-1β信號構成的負反饋回路，是大腦實現這種精細平衡調控的關鍵機制。

研究團隊首先利用高分辨率的雙光子成像技術，在清醒小鼠的視覺皮層中建立了一種可控的局灶激光損傷模型。他們發現，損傷會誘發星形膠質細胞產生一種被稱為“Inflares”的、具有特定時空特征的ATP爆發式釋放事件。令人驚奇的是，Inflares的頻率、在時間和空間上的衰減速率，竟然都與損傷的嚴重程度呈現出精確的線性比例關系——損傷越重，初始反應越強，但隨后的衰減也越快。這強烈暗示存在一個主動的、負反饋式的調控系統。當研究人員使用藥物特異性清除小膠質細胞后，這種精密的平衡被徹底打破：Inflares的頻率和持續時間異常增加，其與損傷程度之間的線性關系也變得紊亂。而讓小膠質細胞重新增殖后，平衡得以恢復，證明小膠質細胞正是這一反饋環路的“剎車”執行者。

進一步的機制探究將目標鎖定在了一種經典的促炎細胞因子——白介素-1β（IL-1β）上。通過細胞類型特異性的基因敲除、轉錄組學分析以及一系列精巧的功能實驗，研究團隊描繪出一條清晰的信號通路：損傷發生時，星形膠質細胞通過Panx1通道釋放ATP；周邊的小膠質細胞感知到ATP信號后，會根據其濃度和自身狀態，產生并釋放IL-1β。這些IL-1β反過來直接作用于星形膠質細胞表面的IL-1R1受體，通過激活星形膠質細胞內的鈣離子-鈣調磷酸酶（Ca2?-calcineurin）信號通路，最終抑制了星形膠質細胞繼續釋放ATP，從而形成了一個完整的“激活-反饋-抑制”環路。值得注意的是，該研究還發現，損傷本身也會引起星形膠質細胞內的鈣升高，但這一信號主要依賴于內質網鈣庫釋放，從而促進ATP釋放。而IL-1β誘導的鈣信號則主要通過TRPV4通道的胞外鈣內流介導，導致截然相反的抑制效果。兩種鈣信號的性質不同，使得星形膠質細胞能夠像一個“整合器”一樣，同時處理損傷的“油門”信號和小膠質細胞的“剎車”信號，輸出恰到好處的ATP水平。

最后，為了探索這一平衡失控的病理后果，研究者利用創傷性腦損傷模型發現，當特異性阻斷小膠質細胞的IL-1β信號或星形膠質細胞的鈣調磷酸酶功能后，損傷早期的組織壞死面積顯著增大，凋亡細胞數量增多，且神經元的功能恢復也受到明顯損害。這表明，這一互惠膠質細胞回路的完整性對于限制急性損傷的初期破壞、促進神經功能適應性恢復至關重要。該發現不僅從根本上更新了我們對腦損傷病理機制的理解，將焦點從單純的損傷本身轉移到內部的調控組織能力上，更為未來開發針對腦卒中、創傷性腦損傷等疾病的精準干預策略提供了全新的理論靶點——通過增強或恢復這一內源性“校準”回路的平衡，或許能更好地保護受損的大腦。

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