Cell子刊：南開大學張妍/楊軍團隊：智能微球“指揮”干細胞自組裝為血管化肝類器官

構建能夠模擬人體肝臟復雜結構和功能的人工肝組織，一直是再生醫學與藥物研發領域的重大挑戰。現有肝類器官模型普遍存在兩大瓶頸：一是難以同時再現肝臟實質細胞、膽管上皮細胞以及功能性微血管系統的時空協調發育；二是大多依賴多能干細胞或多細胞共培養體系，不僅流程復雜、異質性強，且規模化困難。其根本原因在于，傳統培養方法無法精準模擬胚胎肝臟發育過程中由黏附信號、機械力與形態發生素共同構成的動態微環境。

2026年4月14日，南開大學生命科學學院張妍與楊軍教授團隊在《生物技術趨勢》上發表題為《Cadherin-engineered microspheres enable scalable biofabrication of multilineage liver organoids》的研究論文。該團隊通過將E-鈣粘蛋白和VE-鈣粘蛋白融合分子修飾到可降解高分子微球表面，并內部封裝生長因子，成功構建了一種“智能”生物材料平臺。僅需單一來源的間充質干細胞，即可在三維聚集體內自發形成具有血管網絡、肝細胞和膽管細胞的多譜系肝類器官。

研究團隊首先采用微流控技術制備了直徑約22微米的聚乳酸-羥基乙酸共聚物微球，并在其表面穩定修飾E-鈣粘蛋白、VE-鈣粘蛋白和血管內皮生長因子的融合蛋白，同時內部封裝成纖維細胞生長因子和肝細胞生長因子。當將人間充質干細胞與這些功能化微球按3:1比例混合離心后，細胞與微球快速自組裝成致密的雜合聚集體。實驗發現，E-鈣粘蛋白通過同親性相互作用增強了細胞間連接，激活了α-連環蛋白/肌動蛋白骨架/機械敏感轉錄共激活因子信號軸，促進細胞核內YAP聚集，并上調多能性相關基因表達。這一過程不僅顯著增強了細胞聚集體內的機械傳導，還誘導了抗凋亡信號通路活化，為干細胞后續的定向分化奠定了“可塑性”基礎。

在進入肝-內皮誘導分化階段后，VE-鈣粘蛋白與血管內皮生長因子的協同作用展現出關鍵功能——它們引導間充質干細胞在聚集體內部形成內皮細胞核心。這些新生內皮細胞并非被動填充，而是主動分泌轉化生長因子-β并激活NOTCH信號通路，且這兩種發育信號的活化強度從聚集體核心向外周呈梯度衰減。單細胞轉錄組測序進一步揭示，高表達NOTCH2的膽管細胞樣群體顯著富集了ONECUT2、CLDN4等膽管特異性基因；同時，成纖維細胞生長因子2與CD44的配體-受體對與肝細胞分化標志物呈正相關。通過配體-受體網絡分析，研究團隊還鑒定出間充質細胞通過多種信號通路與肝細胞、膽管細胞及內皮細胞形成的復雜通訊圖譜。經過14天至4周的培養，這些類器官自發分化為清淅分區的肝細胞（表達白蛋白、HNF4A）、膽管細胞（表達CK19）、內皮細胞（表達CD31）及間充質細胞，并展現出成熟肝細胞功能——白蛋白分泌量達2微克/百萬細胞/天，尿素合成約20微克/百萬細胞/天，約為原代人肝細胞水平的55%。在對乙酰氨基酚和異煙肼的毒性測試中，該類器官呈現典型的劑量依賴性損傷反應，包括線粒體活性氧升高、磷酸化JNK上調及線粒體DNA釋放至胞漿，與臨床肝損傷特征高度一致。該平臺為藥物篩選、疾病建模乃至再生醫學提供了一種可規模化、可復制的工程化策略。

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