在單倍體造血干細胞移植領(lǐng)域，移植物抗宿主病（GvHD）預(yù)防策略的選擇，一直是臨床最核心、也最具爭議的話題之一。

ATG方案是國內(nèi)許多中心長期使用的經(jīng)典 方案 ，PTCy則是國際上迅速崛起的重要平臺。兩種策略各有優(yōu)勢，也各有短板：前者 預(yù)防GvHD效果良好，而且 植入穩(wěn)定，但病毒再激活問題始終令人警惕；后者在免疫重建和GvHD控制方面展現(xiàn)出獨特潛力，但在不同移植物來源中的表現(xiàn)并不完全一致。上海交通大學醫(yī)學院附屬第一人民醫(yī)院 血液科（上海市第一人民醫(yī)院）自2017年開始創(chuàng)新性提出低劑量ATG/PTCy聯(lián)合方案，在單倍體外周血造血干細胞移植 （haplo-PBSCT） GvHD預(yù)防方面表現(xiàn)優(yōu)異。 正因如此，一個臨床上始終懸而未決的問題是： haplo-PBSCT中，到底哪一種GvHD預(yù)防策略更優(yōu)？

近日，上海交通大學醫(yī)學院附屬第一人民醫(yī)院宋獻民團隊聯(lián)合 國內(nèi)多家 中心，在Blood發(fā)表 了題為：Randomized trial of GvHD Prophylaxis in Haploidentical PBSC Transplantation: ATG, PTCy, and Low-Dose Combination Therapy的 一項前瞻性、多中心、III期隨機研究，對標準劑量ATG、PTCy以及低劑量ATG/PTCy聯(lián)合方案進行了正面比較。研究結(jié)果顯示：三種策略在100天II–IV度急性GvHD發(fā)生率和1年GRFS方面總體相當；但低劑量ATG/PTCy聯(lián)合方案在總體急性GvHD、中重度慢性GvHD預(yù)防方面具有一定優(yōu)勢；中性粒細胞和血小板恢復(fù)方面表現(xiàn)更優(yōu)，且未增加慢性GvHD，也未犧牲生存結(jié)局。

為什么這項研究值得關(guān)注？

過去幾年，圍繞ATG、PTCy及其聯(lián)合方案，業(yè)內(nèi)已經(jīng)積累了不少研究，但大多來自回顧性分析、注冊登記數(shù)據(jù)或單中心經(jīng)驗。不同研究之間在患者構(gòu)成、移植物來源、預(yù)處理強度、感染管理及終點設(shè)定上差異明顯，因此很難真正回答“這三種策略誰更適合haplo-PBSCT”這個問題。作者在論文中也明確指出，這項研究是首個在髓系惡性腫瘤haplo-PBSCT場景下，對標準劑量ATG、PTCy和低劑量ATG/PTCy聯(lián)合方案進行頭對頭隨機比較的前瞻性研究。 Blood 官網(wǎng)和PubMed也將其標注為該領(lǐng)域的重要隨機試驗。

研究怎么做？

這是一項開放標簽、III期、多中心隨機研究。研究納入年齡 14–70歲的患者，主要包括 急性髓系白血病（ AML ）和骨髓增生異常綜合征（ MDS ） -EB I/II 患者。最終共有 407例受試者按 2:1:1 隨機分配至三組：低劑量 ATG/PTCy聯(lián)合組185例、ATG組113例、PTCy組109例。兩項共同主要終點分別為：移植后100天II–IV度急性GvHD累積發(fā)生率，以及移植后1年GRFS。該研究注冊于 ClinicalTrials.gov，編號NCT03608059。聯(lián)合組采用的是低劑量ATG（總量5 mg/kg）+ 單次PTCy（50 mg/kg），而ATG組和PTCy組則分別接受標準劑量ATG和標準PTCy。這樣的設(shè)計非常貼近臨床現(xiàn)實，因為它并不是在“全新概念”上做文章，而是在臨床已使用的三條主流路徑中，真正比較哪一種更值得推廣。

主要結(jié)果：三種方案“主終點打平”

在移植后100天時，三組II–IV度急性GvHD 的累積發(fā)生率分別為：聯(lián)合組 13.0%、ATG組 15.9%、PTCy組 19.3%，組間差異無統(tǒng)計學意義（P=0.210）。在1年GRFS方面，三組分別為 72.4%、69.0% 和 70.6%，同樣無顯著差異（P=0.611）。這意味著，從研究預(yù)設(shè)的兩個最核心終點來看，低劑量ATG/PTCy聯(lián)合方案并沒有顯著“擊敗”ATG或PTCy單藥路徑。 但在總急性GvHD預(yù)防方面，低劑量ATG/PTCy聯(lián)合方案顯示具有一定的優(yōu)勢，移植后100天總急性GvHD累積發(fā)生率為22.7%，而ATG和PTCy組分別為30.3%和31.9%（P=0.079）；尤其是在主要病種AML中，聯(lián)合組顯著降低總GvHD發(fā)生率（P=0.04）。盡管主要終點無統(tǒng)計學差異， 但這并不代表研究“陰性”或“沒有意義”。恰恰相反，這一結(jié)果提示：在haplo-PBSCT場景下，三種主流GvHD預(yù)防策略都具有較強可行性，臨床上未必存在一個可以簡單覆蓋所有患者的“絕對最優(yōu)解”。這一點也與作者在討論部分給出的結(jié)論一致，即GvHD預(yù)防策略應(yīng)更多結(jié)合機構(gòu)經(jīng)驗和患者特征進行個體化選擇。

聯(lián)合方案最大的亮點，不在“更強”，而在“更平衡”

雖然聯(lián)合方案沒有在主終點上拉開統(tǒng)計學差距，但它依然釋放出一個非常值得臨床重視的信號：造血恢復(fù)更快。

研究顯示，在中性粒細胞恢復(fù)方面，移植后30天聯(lián)合組累積恢復(fù)率達到 97.8%，高于ATG組的 95.6% 和PTCy組的 95.4%；在血小板恢復(fù)方面，移植后90天聯(lián)合組累積恢復(fù)率為 98.1%，同樣高于ATG組和PTCy組，且兩項差異均達到統(tǒng)計學顯（P<0.001）。此外，聯(lián)合組中位血小板恢復(fù)時間為 13天，也略早于另外兩組。

對于移植醫(yī)生而言，這一點很 重要 。因為真正影響圍移植期管理質(zhì)量的，不僅僅是GvHD發(fā)生率本身，還包括植入速度、感染窗口期、輸血支持需求和整體恢復(fù)節(jié)奏 等 。如果一種方案在不額外增加GvHD和死亡風險的前提下，能讓患者更快跨過造血重建階段，那么它就具備非常現(xiàn)實的臨床吸引力。 這也是這項研究最具“實踐溫度”的地方。這個判斷屬于基于全文結(jié)果做出的臨床層面解讀。

慢性GvHD和生存結(jié)局：沒有統(tǒng)計學差異，但ATG /PTCy 聯(lián)合方案有趨勢優(yōu)勢

在慢性GvHD方面，三組總體慢性GvHD發(fā)生率并無顯著差異。但值得注意的是，2年中重度慢性GvHD 在聯(lián)合組和ATG組中分別為 17.4% 和 17.3%，而PTCy組為 28.3%，差異雖未達到統(tǒng)計學顯著（P=0.095），但已經(jīng)顯示出一定趨勢。

與此同時，2年OS、DFS、復(fù)發(fā)率和NRM 在三組之間均無顯著差異。也就是說，聯(lián)合策略并沒有通過“犧牲生存”來換取更快的造血恢復(fù)，這進一步強化了其“平衡型方案”的特征。

對于讀者來說，這里最值得把握的重點不是“聯(lián)合方案顯著更優(yōu)”，而是：在主要終點相當?shù)幕A(chǔ)上，聯(lián)合方案呈現(xiàn)出更 快速 的造血恢復(fù)，并在中重度慢性GvHD上顯示出一定下降趨勢。 對臨床而言，這種“軟優(yōu)勢”有時比單一終點上的絕對優(yōu)勢更值得關(guān)注。

感染與免疫重建：PTCy在EBV和Treg/CD4恢復(fù)上更有特點

研究還有一個很有意思的觀察：雖然三組 CMV再激活率相近，但 EBV再激活率在PTCy組明顯更低，僅 9.7%，而聯(lián)合組和ATG組分別為 41.1% 和 54.5%（P<0.001）。

在免疫重建層面，作者發(fā)現(xiàn) PTCy組的Treg和CD4+ T細胞恢復(fù)更快，這可能與其更強的Treg保留和免疫穩(wěn)態(tài)重建能力有關(guān)。論文也引用了既往研究來支持這一機制解釋：PTCy可選擇性清除高度增殖的異體反應(yīng)性常規(guī)T細胞，同時相對保留Treg，從而促進移植后免疫再平衡。這一機制基礎(chǔ)也得到既往相關(guān)研究支持。

換句話說，這項研究并不是簡單告訴我們“誰最好”，而是更進一步揭示：不同方案的優(yōu)勢維度并不完全相同。 聯(lián)合方案更偏向“造血恢復(fù)更快、整體平衡更好”，而PTCy則可能在EBV控制和部分免疫重建指標上更具特點。

作者如何看待這項研究？

作者在討論中非常克制。論文明確指出，這項研究雖然在多個終點上顯示出聯(lián)合方案的數(shù)值優(yōu)勢，但由于主要終點未達到統(tǒng)計學差異，因此對次要終點和探索性終點的解釋需要保持謹慎。作者還提到，研究樣本量仍可能不足以檢出某些真實差異；研究人群的中位年齡相對較輕，且全部為亞洲患者，因此對更高齡或其他人群的外推需要審慎。

也正因這種克制，文章的說服力反而更強。它沒有急于給出“聯(lián)合方案全面勝出”的結(jié)論，而是把信息交還給臨床：當三種方案在主要療效和生存上相近時，真正決定方案選擇的，可能是中心經(jīng)驗、患者年齡、病毒風險、免疫重建特點以及對造血恢復(fù)速度的臨床偏好。

小結(jié)

這項發(fā)表于 Blood 的III期隨機研究，首次在單倍體外周血干細胞移植中，對 ATG、PTCy和低劑量ATG/PTCy聯(lián)合方案 進行了正面比較。結(jié)果表明，三種策略在100 天 II–IV度急性GvHD和1年GRFS方面總體相當；其中，低劑量ATG/PTCy聯(lián)合方案在 總急性GvHD控制、 中性粒細胞和血小板恢復(fù)方面更具優(yōu)勢，且未增加慢性GvHD、未影響生存結(jié)局。

對移植領(lǐng)域而言，這項研究最重要的價值或許不是“宣布勝者”，而是提供了更高等級的前瞻性證據(jù)，幫助臨床從“經(jīng)驗選擇”走向“證據(jù)支持下的個體化選擇”。在haplo-PBSCT的真實世界中，最好的方案，不一定是唯一的方案，而是最適合患者和中心實踐路徑的方案。 這一點，正是這篇文章最值得反復(fù)咀嚼的地方。

原文鏈接：https://doi.org/10.1182/blood.2025032569

制版人：十一

參考文獻

1. Yang J, Jia Y, Hu X, et al. Randomized trial of GvHD Prophylaxis in Haploidentical PBSC Transplantation: ATG, PTCy, and Low-Dose Combination Therapy .Blood.Published online March 18, 2026. doi:10.1182/blood.2025032569.

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