上海
膀胱鱗狀細胞癌（SCC）是一類重要的膀胱癌類型，目前缺少全面分子圖景，相關致病原因尚不清楚。近日，上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院泌尿科楊國良及上海交通大學系統生物醫學研究院蘇現斌等合作在病理學期刊《Journal of Pathology》發表題為“Cellular origins and etiological factors for squamous cell carcinoma and related cancer types of the bladder”的論文，對膀胱鱗癌及其他幾類相關膀胱腫瘤類型的細胞起源及突變病因進行探索。通過多組學分析描繪了膀胱鱗癌的基因突變和基因表達特征，據此提出其細胞起源和致癌因素的新見解，為未來開發精準預防和治療方案奠定了基礎。
研究背景
膀胱癌是全球常見的惡性腫瘤，每年有超過50萬例新發病例和20萬例死亡。其中膀胱鱗狀細胞癌（SCC）是一種罕見類型，占膀胱惡性腫瘤的2%~5%。患者確診時往往已是晚期，對傳統化療和放療反應不佳，即便接受根治性膀胱切除術，長期生存率依然不理想。長期以來，由于膀胱鱗癌的罕見性，其詳細的分子特征、與其他相關腫瘤類型（如尿路上皮癌（UC）、UC伴鱗樣分化、膀胱腺癌等）的關系，以及背后潛在的致癌因素和細胞起源，均缺乏系統深入的研究，成為制約有效診療策略開發的瓶頸。
研究發現
仁濟醫院團隊收集了29例中國膀胱癌患者的樣本（其中包括膀胱鱗癌15例，尿路上皮癌7例，UC伴鱗樣分化7例），并進行了整合多組學研究（圖1）。該研究系統展示了膀胱鱗癌及相關類型的全局突變和轉錄組學景觀，并提出結合突變特征及基因表達譜探索各類型膀胱癌的細胞起源及病因，為未來的預防與治療提供基礎。
圖1. 研究方案。研究共包括29例膀胱癌患者，其中膀胱鱗癌（Pure SCC）15例，尿路上皮癌（Pure UC）7例，尿路上皮癌伴鱗樣分化（UC with squamous differentiation）7例。
具體而言，全外顯子測序揭示了膀胱鱗癌及相關腫瘤類型的基因突變特征（圖2）。膀胱鱗癌、尿路上皮癌、UC伴鱗樣分化這3類腫瘤的驅動基因突變情況差異不大，高頻突變基因包括TP53、KDM6A、KMT2C、KMT2D、ARID1A等。在突變指紋方面，約三分之一的樣本中存在與APOBEC活性相關的C>G及C>T堿基改變（COSMIC Signature 2/13）；此外還有與化學致癌物暴露相關的T>A堿基改變（COSMIC Signature 22），以及普遍存在的T>C/C>T堿基改變特征。此前該團隊在膀胱腺癌中也檢測到普遍存在的T>A突變指紋及低頻APOBEC相關突變指紋（Yang et al., Journal of Pathology, 2024, 262(3):334-346），這提示不同膀胱癌類型的主要突變病因相似，但貢獻比例有差異。
圖2. 膀胱鱗癌及其他相關類型的突變特征。（A）幾類膀胱癌中的高頻突變基因。（B）膀胱癌中的幾種代表性突變指紋。
該研究通過RNA測序比較膀胱鱗癌及相關類型的基因表達特征（圖3）。其中膀胱鱗癌和UC伴鱗樣分化展現出高度相似性，均高表達基底/鱗狀標志物（如KRT5, KRT6A, KRT14, DSC3, PI3, TP63等）。這與尿路上皮癌樣本形成鮮明對比，后者主要表達管腔型標志物（如KRT20, FOXA1, GATA3等）。
圖3. 膀胱鱗癌及其他相關類型的基因表達特征。（A）膀胱癌基因表達特征的研究策略。（B）幾類膀胱癌與TCGA膀胱癌（BLCA）各分子亞型的表達譜相似性分析。（C）幾類膀胱癌中代表性標志物的表達情況。
通過單細胞測序，該研究進一步基于表達譜特征鑒定到膀胱鱗癌的腫瘤單細胞，并將其與團隊此前獲得的尿路上皮癌（Lai et al., International Journal of Cancer. 2021, 149(12):2099-2115）及膀胱腺癌（Yang et al., Journal of Pathology, 2024, 262(3):334-346）的腫瘤單細胞進行比較（圖4）。單細胞水平的基因表達譜進一步確認膀胱鱗癌的腫瘤單細胞高表達基底/鱗狀標志物，而尿路上皮癌及膀胱腺癌的管腔型標志物表達水平較高。有趣的是，一例病理診斷為UC伴鱗樣分化樣本（UC-4）的單細胞表達譜特征，同時呈現了基底/鱗狀標志物以及管腔型標志物的表達。考慮到大量單細胞同時出現這樣的表達特征，提示UC伴鱗樣分化應該為單細胞起源而非不同類型腫瘤組織的簡單空間混合。
圖4. 膀胱鱗癌及其他相關類型的單細胞表達譜特征。（A）tSNE圖顯示膀胱鱗癌、膀胱腺癌、尿路上皮癌的腫瘤單細胞分布情況。（B）幾類膀胱癌的單細胞表達譜相似性分析。（C）幾類膀胱癌單細胞的擬時序軌跡變化分析，其中UC-4樣本的病理診斷為尿路上皮癌伴鱗樣分化。（D）幾類膀胱癌的腫瘤單細胞中代表性標志物的表達情況。
研究結論
仁濟醫院團隊這一研究提供了膀胱鱗癌及相關腫瘤類型的多組學景觀，單中心來源的多類型腫瘤樣本資源有利于可靠比較膀胱癌各類型之間的分子特征（圖5）。該研究提出的結合突變指紋與表達譜特征探究膀胱癌病因和細胞起源的見解，對未來預防及治療開發具有重要意義，有望為膀胱癌患者帶來新的曙光。
圖5. 主要研究發現。綜合分析基因表達譜和突變特征可探索幾類膀胱癌的細胞起源和潛在病因。
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