混合型小細胞肺癌（combined small cell lung cancer，cSCLC）是一種罕見的小細胞肺癌（SCLC）類型，其病理學特點是同時包含SCLC成分與非小細胞肺癌（NSCLC，如腺癌、鱗癌）或大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（LCNEC）成分。現(xiàn)有文獻顯示cSCLC僅占所有SCLC的2~5%，但這個數(shù)字可能被嚴重低估。目前cSCLC的診斷需要對手術切下完整的腫瘤組織進行病理學檢查，而在晚期不可手術患者中，基于穿刺或支氣管鏡活檢所獲得的有限組織樣本通常只包含優(yōu)勢生長的SCLC成分，導致cSCLC常被錯誤診斷為SCLC，從而系統(tǒng)性低估cSCLC的發(fā)病率。此外，由于對cSCLC的形成機制、分子特征以及演化軌跡缺乏全面、系統(tǒng)性地研究，目前臨床上對cSCLC的治療簡單的沿用SCLC的治療路徑，缺乏具有針對性、更有效的治療方法。

近日，上海市胸科醫(yī)院陸舜/李子明團隊聯(lián)合復旦大學生物醫(yī)學研究院施奇惠團隊以及美國系統(tǒng)生物研究所魏巍教授在Cell Reports Medicine發(fā)表題為Spatial multi-omics unveils the monoclonal origin, neuroendocrine plasticity, and microenvironment niches in combined small cell lung cancer的論文。研究團隊針對19例經(jīng)手術獲得的cSCLC樣本，采用空間分辨的多組學策略（外顯子組、空間轉錄組、單細胞轉錄組等）解析cSCLC的克隆進化特征、譜系可塑性以及腫瘤微環(huán)境景觀，并開發(fā)了針對不可手術患者的分子檢測方法。

1）單克隆起源

本研究首先回答了cSCLC的形成機制，即cSCLC所具有的兩種組織學成分是“兩個獨立腫瘤亞型共存”還是“一個腫瘤祖先起源而后區(qū)域分化”？空間多區(qū)域外顯子組測序結果顯示，SCLC與NSCLC/LCNEC成分共享大量主干突變（truncal mutations）與基因組拷貝數(shù)變異（copy number variation），提示二種組織學成分來自同一祖細胞的單克隆起源，而非兩個各自起源的獨立腫瘤。隨后一部分腫瘤演化成了“小細胞肺癌”的樣子，另一部分則長成了“非小細胞肺或大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌”的樣子，形成了具有區(qū)域性的腫瘤形態(tài)與分子層面的分化。

2）譜系可塑性與轉分化軌跡

本研究回答的第二個問題是：cSCLC的SCLC與NSCLC部分是否由典型的SCLC細胞與NSCLC細胞構成？或者說作為cSCLC單克隆起源的祖細胞更接近NSCLC還是SCLC？空間轉錄組與單細胞細胞核轉錄組測序揭示：cSCLC中兩種形態(tài)學腫瘤細胞存在沿NSCLC到SCLC的連續(xù)譜系狀態(tài)轉分化。尤其在SCLC/LUAD這一cSCLC亞型中觀察到與神經(jīng)內(nèi)分泌（neuroendocrine，NE）轉分化一致的中間/混合轉錄狀態(tài)，提示NSCLC與SCLC兩者之間存在轉分化，并以過渡細胞狀態(tài)演化。值得關注的是，在部分SCLC/LUAD病例中，EGFR等典型LUAD驅動突變在SCLC與LUAD區(qū)域同時檢出，從而支持“共同祖先克隆先具備NSCLC驅動事件，再向NE譜系演化”的模型，即腫瘤祖細胞先分化出NSCLC表型腫瘤細胞，其中部分NSCLC腫瘤細胞轉分化成SCLC表型細胞，SCLC表型細胞具備生長優(yōu)勢進而快速增殖而形成腫瘤的主要成分。這一腫瘤轉分化機制也為解釋臨床上部分純LUAD患者接受靶藥藥物治療后出現(xiàn)SCLC表型轉分化耐藥提供了生物學基礎。

3）腫瘤微環(huán)境特征

cSCLC存在兩種形態(tài)不同的腫瘤成分，其腫瘤微環(huán)境相較于單一腫瘤更為復雜。研究顯示cSCLC內(nèi)部存在相鄰但明顯差異化的免疫學特征，其中非SCLC的NSCLC/LCNEC區(qū)域常被免疫細胞浸潤，而SCLC區(qū)域則免疫細胞浸潤少，趨向“冷”腫瘤。本研究在腫瘤微環(huán)境中發(fā)現(xiàn)了一個重要的結構性特征，即在不同腫瘤區(qū)域之間常出現(xiàn)富含成腫瘤相關纖維細胞（CAF）與膠原基質的“邊界帶”。這類存在于邊界的CAF傾向與COL11A1?、ECM重塑、膠原沉積、細胞-基質黏附增強等分子程序相關。這些CAF像“隔離帶”一樣分割不同的腫瘤區(qū)域，通過物理與生化屏障調(diào)控免疫細胞的浸潤，進而導致不同區(qū)域的對治療的差異化響應。上述結果提示cSCLC的治療挑戰(zhàn)不僅來自腫瘤細胞本身具有很強的譜系可塑性，也與CAF S3驅動的基質重構和免疫排斥相關，這為后續(xù)圍繞基質-免疫軸的聯(lián)合干預提供了新線索。

4）cSCLC分子診斷工具

目前cSCLC的診斷主要依賴手術標本的組織病理學，基本都是早期患者。對于不可手術的患者，基于穿刺或支氣管鏡活檢所獲得的有限組織樣本通常只包含優(yōu)勢生長的SCLC成分，常被直接診斷為SCLC從而低估cSCLC的發(fā)病率。但即使組織活檢只取到SCLC區(qū)域，根據(jù)本研究的結果該部分腫瘤仍攜帶“NSCLC譜系特異”的主干驅動突變，從而留下可被分子檢測的證據(jù)。為提升在不可手術患者中cSCLC的檢出率，本研究開發(fā)了基于基因突變的cSCLC檢測工具cSCLC Detector，由4個NSCLC高特異性驅動基因（EGFR、KRAS、BRAF、PIK3CA）構成，可用于活檢小樣本組織及液體活檢血液樣本（ctDNA）。在多個獨立的既往被認為是純SCLC的臨床隊列中，我們發(fā)現(xiàn)約14%樣本為cSCLC Detector陽性，這個比例遠遠高于之前2-5%的cSCLC的臨床統(tǒng)計，提示cSCLC在真實世界可能被系統(tǒng)性低估。更重要的是，血液液體活檢為不可手術、活檢困難或腫瘤異質性明顯的患者提供了無創(chuàng)檢測手段，有望成為臨床早期識別隱藏cSCLC的補充手段。

總結：這項研究應用空間多組學技術并結合臨床樣本驗證為我們揭開了cSCLC的神秘面紗。研究系統(tǒng)性揭示了cSCLC是一種單克隆起源的腫瘤并在譜系可塑性驅動下由NSCLC表型向SCLC表型轉分化，而非簡單地由經(jīng)典NSCLC腫瘤細胞和SCLC腫瘤細胞獨立發(fā)生并共存。研究開發(fā)的cSCLC Detector檢測工具基于組織活檢/液體活檢樣本對不可手術患者進行cSCLC診斷，明確了cSCLC發(fā)病率目前在臨床上被低估。這項研究在cSCLC的形成機制、分子特征、演化軌跡以及發(fā)病率等方面揭示了其未知或與主流觀點相悖的一面，也亟待更多研究進一步解析有效的用藥靶點以開發(fā)針對性的治療方法。

上海市胸科醫(yī)院李子明、陸舜，美國系統(tǒng)生物學研究所魏巍，與復旦大學生物醫(yī)學研究院施奇惠為論文的共同通訊作者。復旦大學生物醫(yī)學研究院王卓、瑞典卡羅琳斯卡醫(yī)學院羅清、上海嘉會國際醫(yī)院吳潔，與上海市胸科醫(yī)院陸麗為論文共同第一作者。

論文鏈接：https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00158-8

制版人：十一

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