在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（ SLE ）的臨床治療中，長期依賴免疫抑制劑帶來的累積毒性與病情反復(fù)一直是困擾醫(yī)患的難解之題。

近日 ， 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所） 及北京高博醫(yī)院 雙聘專家潘靜團(tuán)隊聯(lián)合杭州師范大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院馮曉明團(tuán)隊，在Molecular Therapy上發(fā)表了題為Autologous CD19CAR T-cell therapy for pediatric and adult systemic lupus erythematosus: a phase 1/2 trial的文章。該研究公布了一項評估自體CD19 CAR-T細(xì)胞療法在兒童及成人SLE患者中安全性與療效的1/2期臨床試驗的詳細(xì)數(shù)據(jù)。結(jié)果表明，CD19CAR-T細(xì)胞療法能夠誘導(dǎo)大部分患者在停用免疫抑制劑的前提下達(dá)成深度臨床緩解，為實現(xiàn)長期的“無藥緩解”奠定了重要的策略基礎(chǔ)。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種慢性、多系統(tǒng)受累的自身免疫性疾病，其發(fā)病機(jī)制的核心在于自身反應(yīng)性 B 細(xì)胞的異常活躍，它們持續(xù)產(chǎn)生針對雙鏈 DNA 等核抗原的自身抗體，進(jìn)而引發(fā)全身性炎癥，導(dǎo)致腎臟、肝臟、肺部及皮膚等器官發(fā)生不可逆的組織損傷。與成人相比，兒童 SLE 患者的疾病表型通常更為嚴(yán)重。為了維持 緩解 ，患者往往需要長期甚至終身接受糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療，這帶來了 高發(fā) 的感染風(fēng)險和 嚴(yán)重的 并發(fā)癥， 在 兒童群體中更容易導(dǎo)致嚴(yán)重的生長發(fā)育受損。盡管目前已有靶向 B 細(xì)胞的單克隆抗體，但臨床 中 實現(xiàn)持久的無藥緩解（ MFR ）依然是一個巨大的挑戰(zhàn)。 近年來， CAR-T 細(xì)胞療法在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中取得了顯著的臨床療效，并逐步拓展至自身免疫性疾病。然而，既往相關(guān)研究多受限于較小的樣本量，亟需更大規(guī)模、更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗來證實其普適性與長效機(jī)制。

這項 研究分為劑量遞增（ 1 期）和劑量擴(kuò)展（ 2 期）兩個階段。 1 期的主要研究終點是輸注后 28 天內(nèi)劑量限制性毒性（ DLT ）的類型與發(fā)生率，以及 30 天內(nèi)不良事件（ AE ）的嚴(yán)重程度與發(fā)生率； 2 期的主要研究終點則是第 3 個月和第 6 個月的客觀緩解率（ ORR ），即達(dá)到 SRI-4 響應(yīng)的受試者比例。 為尋找最合適的治療劑量，研究團(tuán)隊采用了能夠 同時 權(quán)衡 毒性 與 療效 的 TITE-BOIN12 試驗設(shè)計。

這項 1/2 期臨床試驗共入組了 18 名至少接受過兩種免疫抑制劑（如糖皮質(zhì)激素、嗎替麥考酚酯或貝利尤單抗等）無效的 SLE 患者，其中包括 15 名兒童和 3 名成人。該患者隊列涵蓋了廣泛的疾病表型，包含 8 例伴有狼瘡腎炎（ LN ）、 2 例伴有自身免疫性溶血性貧血（ AIHA ）以及 1 例伴有免疫性血小板減少癥（ ITP ）的患者。此外，為評估早期干預(yù)的價值，研究納入了 3 名基線疾病活動度較低（ SLEDAI-2K 評分 <4 ）但極度依賴藥物的患者。 1 期劑量探索的起始劑量設(shè)為 1×10 6 個 CAR-T 細(xì)胞 /kg 。 結(jié)果顯示，該起始劑量未引發(fā)任何劑量限制性毒性（ DLT ），并在 TITE-BOIN12 算法中獲得了最高綜合收益評分。基于此，研究最終將 2 期試驗的推薦劑量確定為 1×10 6 個 CAR-T 細(xì)胞 /kg 。

CAR-T 療法在治療白血病時常會引起劇烈的 “ 免疫風(fēng)暴 ” ，但 在 SLE 患者身上卻非常溫和。 13 名 患者出現(xiàn)了輕微的 1 級細(xì)胞因子釋放綜合征（ CRS ），主要表現(xiàn)為發(fā)熱 。 此外， 3 名 患者 出現(xiàn)了頭痛等輕微的 1 級神經(jīng)毒性（ ICANS ）。沒有 3 級及以上的嚴(yán)重感染。 1 5 名患者 出現(xiàn)了的 3 級及以上 血細(xì)胞減少，但均恢復(fù) 到 2 級以下。

在基線疾病活 動度評分（ SLEDAI-2K ） ≥4 的 15 名可評估患者中，回輸后第 6 個月有 12 名達(dá)到了 SRI-4 疾病響應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)。在 全部 18 名患者中，第 6 個月時有 14 名患者實現(xiàn)了 DORIS 緩解， 2 名患者實現(xiàn)了 LLDAS ，兩名患者沒有反應(yīng)。 本研究入組隊列以兒童患者為主。 在這 15 名兒童患者中，第 6 個月時有多達(dá) 11 名實現(xiàn)了 DORIS 緩解， 2 名實現(xiàn)了 LLDAS ， 2 名表現(xiàn)為無反應(yīng) ，證明 了該療法在兒童群體中的顯著 療效 。 此外，在 8 名合并 LN 的患者中，回輸后第 6 個月有 5 名實現(xiàn)了 DORIS 緩解， 1 名實現(xiàn)了 LLDAS ，有 2 名表現(xiàn)為無反應(yīng)。值得注意的是，在第 3 個月評估時未 反應(yīng) 的 5 名 LN 患者中，包含了 4 名 IV-V 型狼瘡性腎炎患者，但隨著時間推移，部分患者在第 6 個月時實現(xiàn)了不同程度的緩解。在腎臟指標(biāo)改善方面， 7 名基線伴有蛋白尿的 LN 患者中，有 4 名在第 6 個月時蛋白尿水平降至 < 0.5g/24h ，而 1 名 LLDAS 和 2 名持續(xù)無反應(yīng)的患者則表現(xiàn)為持續(xù)的腎炎性蛋白尿。 血清學(xué)指標(biāo)方面， 4 名基線伴有低補(bǔ)體血癥的患者，其 C3 和（或） C4 水平均在 30 天內(nèi)恢復(fù)至正常參考范圍內(nèi)。此外，抗 dsDNA 抗體陽性的 9 名患者中，有 8 名轉(zhuǎn)陰，其中 7 名在隨訪期間保持陰性 。 在中位 10.2 個月的隨訪期內(nèi)，除 1 例患者出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)外，最初達(dá)到 DORIS 緩解的 14 名患者中有 13 名，以及達(dá)到 LLDAS 的 2 名患者，均在 完全 停用免疫抑制劑的狀態(tài)下維持了持續(xù)緩解或低活動狀態(tài)。

總之，這項涵蓋合并 ITP 、 AIHA 及 LN 等表型的臨床試驗，初步證實了自體 CD19 CAR-T 細(xì)胞療法在 SLE 患者中的安全性與有效性。研究進(jìn)一步提示，在不可逆器官損傷發(fā)生前進(jìn)行細(xì)胞干預(yù)，有望減緩器官病變進(jìn)展，并降低患者長期暴露于免疫抑制毒性的風(fēng)險。

原文鏈接：https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1525-0016(26)00264-9

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