Nature?|?炎癥留下的“表觀記憶”助長腫瘤生長

撰文|亦

慢性炎癥是多種癌癥的重要風險因素【1】，但其如何長期影響組織并促進惡性轉化的機制尚不完全清楚。以往研究主要聚焦于炎癥誘導的DNA突變或持續的免疫信號【2】，但越來越多的證據提示，表觀遺傳改變可能在細胞中形成“記憶”，從而影響其對后續刺激的反應【3-5】。然而，這種表觀記憶是否在干細胞中持久存在、能否通過細胞分裂遺傳，以及是否直接參與腫瘤發生，此前缺乏系統性研究。

近日，哈佛大學干細胞與再生生物學系Jason D. Buenrostro團隊在Nature上發表了題為Epigenetic memory of colitis promotes tumour growth的文章。 通過構建小鼠結腸炎模型并結合自主研發的單細胞多組學技術SHARE-TRACE，系統揭示了結腸干細胞在炎癥消退后仍能長期保留由AP-1轉錄因子驅動的表觀遺傳記憶，這種記憶通過干細胞克隆傳遞，并在發生致癌突變后通過增強AP-1調控的基因程序加速腫瘤生長，從而為慢性炎癥促進癌癥提供了表觀遺傳層面的直接機制。

為了探究腸道炎癥是否在干細胞中留下長期記憶 ，作者利用DSS（dextran sodium sulfate，葡聚糖硫酸鈉）誘導的慢性結腸炎小鼠模型，將疾病分為急性損傷、慢性損傷和恢復三個階段。通過SHARE-seq【6】對52,540個單細胞進行染色質可及性與基因表達聯合分析，發現雖然轉錄組在恢復期基本回歸基線，但染色質可及性卻保留了持久的改變，尤其是AP-1轉錄因子結合位點的可及性在恢復期仍顯著升高。在單細胞水平，約9.2%的恢復期干細胞呈現高AP-1可及性，遠高于對照組的1.6%，且FOS蛋白在恢復期仍可在約16.4%的CD44?隱窩基底細胞中檢測到，而對照組未檢出。更重要的是，這種AP-1染色質記憶在炎癥消退后可持續超過100天，遠長于FOS蛋白水平的下降。這一結果提示， 干細胞可在炎癥后保留長期、蛋白質非依賴的表觀記憶 ，為后續功能研究奠定了基礎。

為進一步明確這種表觀記憶是否由干細胞自身維持并可通過分裂傳遞 ，研究者從慢性炎癥組織中分離結腸干細胞，體外培養為類器官。結果發現，即使脫離組織微環境，炎癥來源的類器官仍表現出更強的增殖能力和再生形態。為追蹤克隆遺傳性，研究者 開發了SHARE-TRACE技術，在單細胞水平同時測定克隆譜系、染色質可及性和基因表達 ，分析了172個克隆。結果顯示，AP-1是唯一在體內炎癥后保持記憶、并在克隆水平上顯著遺傳的轉錄因子家族，其克隆內細胞間的AP-1可及性高度相似，且存在少數高AP-1的“強記憶”克隆。與此相對，ETS和CTCF雖在炎癥后出現可及性變化，但未表現出克隆遺傳性。進一步通過DNA甲基化測序發現，AP-1位點的染色質可及性增加與DNA甲基化顯著負相關，提示DNA甲基化可能參與了記憶的穩定維持。這一部分明確了 表觀記憶可通過干細胞克隆傳遞，并指向AP-1為核心調控因子 。

鑒于AP-1在多種組織中廣泛表達，作者進一步探究其在結腸干細胞中如何被特異性穩定 。利用seq2PRINT【7】對染色質足跡進行深度學習和基序挖掘，發現炎癥記憶相關的AP-1位點顯著富集了AP-1與FOX家族轉錄因子的復合結合基序，且該復合基序的可及性在恢復期仍持續升高。在AP-1抑制后，不僅AP-1的足跡消失，鄰近的FOX結合位點也隨之減少，提示FOX結合依賴于AP-1 。為驗證這一協同作用，作者在體外使用63個炎癥記憶相關基因組區域，分別加入AP-1與FOXA1、FOXP1蛋白，發現FOXP1可顯著增強AP-1的結合能力，在僅有AP-1基序的位點上結合增強達9.0倍，在AP-1/FOX復合基序位點上增強8.3倍。AlphaFold3結構預測進一步提示FOXP1與JUN之間存在蛋白相互作用。這部分 揭示了FOX因子通過與AP-1協同結合，穩定其在炎癥記憶相關位點的染色質結合，從而維持表觀記憶的穩定性 。

基于上述發現，作者進一步探究這種炎癥記憶是否會影響腫瘤發生 。在APC條件性敲除的腫瘤模型中，炎癥恢復后誘導的腺瘤直徑顯著大于對照組，且直徑超過1 mm的腺瘤比例更高。通過產生少量、分散的腫瘤并進行微觀觀察，發現恢復期小鼠的微小腫瘤面積顯著更大，且存在部分極端增大的腫瘤，提示 記憶可能賦予部分克隆更強的增殖優勢 。單細胞和空間轉錄組分析顯示，炎癥恢復后形成的腺瘤中AP-1相關基因程序（P20）顯著上調，且在約8.8%的腫瘤中高度富集。更重要的是，在腫瘤誘導期給予AP-1抑制劑T-5224，可顯著縮小恢復期小鼠的腫瘤體積，而對對照組無明顯影響。綜合這些結果，作者提出 慢性炎癥通過AP-1介導的表觀遺傳記憶，在干細胞中預置了促進增殖的修復程序，一旦發生致癌突變，便會加速腫瘤生長 。

結腸炎記憶預激活上皮以促進腫瘤生長

綜上所述，本研究通過建立新的單細胞技術， 首次從克隆水平證明了炎癥可在結腸干細胞中形成長期、可遺傳的表觀記憶，并明確其通過AP-1通路直接增強腫瘤易感性，為理解炎癥相關癌癥的發生機制提供了關鍵線索 。

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10258-4

制版人： 十一

參考文獻

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4. Bintu, L. et al. Dynamics of epigenetic regulation at the single-cell level.Science351, 720–724 (2016).

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7. Hu, Y. et al. Multiscale footprints reveal the organization of cis-regulatory elements.Nature638, 779–786 (2025).

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