Cell！中科院高璞/北京理工高昂團隊發現細菌“自殺式”抗病毒新機制

在微生物世界中，細菌與噬菌體之間的軍備競賽從未停止。為了抵御病毒感染，細菌演化出了一套名為“基于環狀寡核苷酸的抗噬菌體信號系統”（CBASS）的免疫機制。該系統被認為是哺乳動物cGAS-STING天然免疫通路的進化祖先，其核心邏輯與后者高度相似：由上游酶感應病毒感染并合成環狀核苷酸第二信使，隨后激活下游效應蛋白，最終通過引發宿主細胞死亡或生長停滯來“流產感染”，阻止噬菌體擴散。盡管CBASS系統在細菌中廣泛存在，尤其是其中占比最高、含有跨膜結構的效應蛋白，其如何將信使識別轉化為膜破壞效應，一直是未解之謎。

2026年4月18日，中國科學院生物物理研究所高璞研究員團隊與北京理工大學高昂教授團隊合作在《細胞》（Cell）雜志在線發表了題為《2′3′-cGAMP誘導的膜剪切促進廣譜抗噬菌體免疫》（2′3′-cGAMP-induced membrane shearing promotes broad antiphage immunity）的研究論文。該研究通過結構生物學、生物化學和細胞生物學等手段，首次揭示了代表性跨膜效應蛋白3TM-SAVED在識別信使分子2′3′-cGAMP后，通過一種前所未有的“垂直膜剪切”機制破壞細菌膜結構，從而高效發揮抗病毒功能。

研究團隊首先對枯草芽孢桿菌來源的CBASS系統進行了系統性解析。他們發現，上游CD-NTase酶在DNA和錳離子存在下，能夠高效合成與哺乳動物cGAS完全相同的2′3′-cGAMP分子。該信使分子隨后特異性地結合下游3TM-SAVED效應蛋白。利用冷凍電鏡技術，團隊捕捉到了該蛋白從無活性的單體狀態，經短暫存在的二聚體中間態，最終組裝成超分子纖維絲的完整動態過程。在這一過程中，2′3′-cGAMP如同“分子膠水”，穩固地結合在相鄰SAVED結構域之間，驅動蛋白發生劇烈的構象重排。

最關鍵的發現出現在纖維絲的高級結構中。與傳統的成孔蛋白或離子通道不同，3TM-SAVED纖維絲并未形成封閉的孔道。相反，它通過其跨膜螺旋和雙親性發卡基序的協同排列，將脂雙層垂直撕裂成兩個錯位的層面，并在這兩個層面之間形成了一排直徑約11-14埃的線性孔隙。這種“垂直膜剪切”機制同時暴露了疏水和親水表面，穩定了錯位的膜結構，并產生了連接膜兩側的連續通道。脂質體泄漏實驗證實，該過程導致包裹的熒光染料大量釋放，表明膜通透性被急劇破壞。在細菌體內，該效應最終引發細胞死亡，有效阻止了噬菌體的復制與傳播。該研究不僅破解了CBASS系統中跨膜效應蛋白的激活謎題，更揭示了一種自然界中全新的生物膜破壞策略，為理解抗病毒免疫的多樣性提供了重要突破。

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