Cell子刊：贛南醫科大學張書永團隊發現，TROP2-ADC+PERK抑制劑，可克服晚期結直腸癌耐藥

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

結直腸癌（CRC）在全球范圍內是第三常見的惡性腫瘤，也是第二大致死的癌癥。其發病率和死亡率仍居高不下，轉移性結直腸癌（mCRC）患者的 5 年生存率低于 20%。盡管在手術技術、化療、靶向治療和免疫治療方面取得了進展，但對于晚期結直腸癌，尤其是經過多線治療的患者，治療選擇仍然十分有限，預后不佳。化療和靶向治療的耐藥性是治療失敗的主要原因，這凸顯了迫切需要創新且有效的策略來克服結直腸癌的這種耐藥性。

2026 年 4 月 23 日，贛南醫科大學張書永教授團隊在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上發表了題為：Overcoming ADC resistance in advanced colorectal cancer by dual targeting of TROP2 and PERK to suppress Wnt/β-catenin signaling 的研究論文。

該研究表明，靶向PERK以抑制 Wnt/β-catenin 信號通路，能夠克服晚期結直腸癌對于抗TROP2 ADC的耐藥性。

針對晚期結直腸癌（CRC）的靶向治療仍存在重大未滿足的臨床需求。在這項最新研究中，研究團隊揭示了抗 TROP2 抗體藥物偶聯物（anti-TROP2 ADC）IMMU132的作用機制，其通過遞送 SN-38 誘導 TOP1 介導的 DNA 損傷和細胞毒性。該研究進一步發現，它還能同時抑制未折疊蛋白反應的 PERK-eIF2α-ATF4 信號軸，這是由治療誘導的內質網應激激活的關鍵適應性生存通路。這種直接殺傷和應激適應性破壞的雙重作用可能破壞關鍵的耐藥機制。此外，將 IMMU132 與 PERK 抑制劑GSK2606414聯合使用，在各種結直腸癌臨床前模型中產生了顯著的協同作用。

從機制上來說，這種協同作用源于對內質網應激和致癌 Wnt/β-catenin 通路的增強抑制。因此，這些研究結果表明，同時靶向 DNA 損傷反應、PERK 通路和 Wnt/β-catenin 通路是克服晚期結直腸癌對于抗 TROP2 抗體藥物偶聯物耐藥性的有前景的新策略，為聯合治療提供了合理的框架。

該研究的核心發現：

• IMMU132 單藥治療在晚期結直腸癌中表現出顯著療效；

• 通過 RNA 測序鑒定 PERK 是 IMMU132 的協同作用靶點；

• PERK 抑制在體外和體內與 IMMU132 具有協同作用；

• 這種協同作用涉及內質網應激和 Wnt 信號通路的聯合抑制。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00186-2