Nature Commun | 中國人民解放軍總醫院王濤團隊為CDK4/6抑制劑耐藥后的乳腺癌患者提供新選擇

激素受體陽性、人表皮生長因子受體2陰性（HR+/HER2-）乳腺癌是乳腺癌中最常見的亞型，約占所有病例的70%。目前，CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療已成為這類晚期患者的標準一線方案。然而，幾乎所有的患者最終都會產生獲得性耐藥，而耐藥后的治療策略至今仍缺乏統一標準。如何克服CDK4/6抑制劑耐藥，成為臨床亟待解決的難題。

2026年3月20日，中國人民解放軍總醫院王濤團隊在《Nature Communications》期刊上發表題為《Dalpiciclib plus chidamide in HR+/HER2- advanced breast cancer after CDK4/6 inhibitor failure: a phase Ib trial》的研究論文。該研究通過一項Ib期臨床試驗，探索了新型CDK4/6抑制劑達爾西利聯合組蛋白去乙酰化酶抑制劑西達本胺在CDK4/6抑制劑治療失敗后的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的安全性和初步療效。

研究團隊首先在體外實驗中驗證了聯合用藥的協同抗腫瘤效應。在兩種ER+/HER2-乳腺癌細胞系中，達爾西利與西達本胺聯用顯著增強了細胞殺傷效果，聯合用藥指數小于1，表明兩者具有協同作用。流式細胞術分析顯示，聯合治療使G0/G1期和G2/M期的細胞比例顯著增加，同時S期細胞減少，凋亡細胞比例明顯上升。蛋白質印跡分析進一步證實，聯合用藥有效抑制了細胞周期關鍵調控因子的磷酸化水平，并上調了促凋亡蛋白的表達。值得注意的是，PIK3CA野生型細胞對聯合治療的敏感性優于PIK3CA突變型細胞。

研究人員還利用患者來源的乳腺癌類器官模型驗證了聯合療法的效果。結果顯示，與單藥治療相比，達爾西利聯合西達本胺治療組的類器官體積明顯縮小，死細胞比例顯著升高。這一發現為后續臨床試驗提供了堅實的臨床前基礎。

該研究采用貝葉斯最優區間設計進行劑量探索，共納入22例既往CDK4/6抑制劑治療失敗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。研究設置了4個劑量組，結果顯示劑量限制性毒性發生率為13.6%，主要表現為4級血小板減少癥。綜合安全性和初步療效，研究團隊確定了最大耐受劑量為達爾西利100 mg/d聯合西達本胺25 mg 每周兩次。

在安全性方面，所有患者均發生了3-4級不良事件，最常見的包括中性粒細胞減少、白細胞減少和血小板減少，這些毒性與兩種藥物已知的安全性特征一致。未發生治療相關死亡事件，通過劑量調整和對癥支持治療，毒性反應總體可控。

療效評估顯示，總體客觀緩解率為9.1%，疾病控制率為68.2%。在最大耐受劑量組，客觀緩解率提升至16.7%。值得注意的是，最大耐受劑量組的中位無進展生存期達到12.3個月，顯著優于總體人群的5.8個月。研究者分析認為，這可能與該組患者腫瘤負荷相對較低、既往CDK4/6抑制劑治療持續時間更長有關。

生物標志物分析為理解療效差異提供了重要線索。在14例完成基因檢測的患者中，PIK3CA突變率為57.1%。攜帶PIK3CA突變的患者中位無進展生存期為5.04個月，而野生型患者為9.25個月。同樣，ESR1突變和TP53突變也與較短的無進展生存期相關，提示這些基因變異可能是影響聯合治療療效的關鍵因素。

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