自然·通訊 | 華南理工大學劉玉峰/鐘微團隊揭示壞死性小腸結腸炎的關鍵致病機制

壞死性小腸結腸炎（NEC）是一種好發于早產兒的危重胃腸道疾病，以腸壁缺血壞死和嚴重炎癥為特征，病死率高達30%以上。長期以來，醫學界主要將其視為一種單純的炎癥性疾病，但臨床中患兒常同時出現凝血功能紊亂，甚至彌散性血管內凝血。這種“炎癥”與“凝血”異常并存的復雜局面，提示兩者之間可能存在深層次的相互驅動，但具體機制一直未被闡明。

近日，廣州醫科大學附屬婦女兒童醫療中心夏慧敏教授、復旦大學附屬兒科醫院周文浩教授及華南理工大學第二附屬醫院鐘微教授、劉玉峰教授團隊合作在《自然·通訊》上發表題為“CD177+ neutrophil-platelet aggregates contribute to thromboinflammation via NETs in necrotizing enterocolitis”的研究。該研究首次揭示，一種名為CD177+的中性粒細胞亞群與血小板形成的聚集物，是驅動NEC腸道免疫血栓形成、造成組織損傷的核心環節。

研究團隊首先對NEC患兒與對照組進行臨床分析，發現患兒普遍存在凝血時間延長、血小板減少和血小板過度激活等凝血異常。在顯微鏡下，研究者在患兒切除的腸組織中，清晰地觀察到血管內形成了富含中性粒細胞和血小板的免疫血栓。這些血栓并非孤立存在，而是呈現從血管壁中性粒細胞聚集、到完全堵塞血管、再到血栓崩解嵌入壞死組織的動態演變過程，為NEC的腸道損傷提供了直接的病理證據。

為深入探究其分子機制，團隊利用單細胞測序技術，對患兒腸道和血液中的免疫細胞進行高精度解析。結果顯示，NEC患兒體內中性粒細胞顯著增多，且是驅動凝血異常的主力軍。進一步分析發現，這群致病性中性粒細胞高表達CD177分子。相比其他中性粒細胞，CD177+中性粒細胞在NEC患兒的血液和腸道組織中均顯著富集，且高度表達與血小板激活、中性粒細胞胞外陷阱（NETs）形成相關的基因。

接下來，研究人員通過一系列動物實驗證實了CD177+中性粒細胞在疾病中的核心作用。將NEC小鼠的CD177+中性粒細胞移植到健康受體小鼠體內，會直接誘發腸道損傷；反之，在NEC小鼠中敲除CD177基因，則能顯著減輕腸道炎癥、提高存活率。機制上，這些CD177+中性粒細胞與血小板黏附形成“CD177+中性粒細胞-血小板聚集物”，并大量釋放NETs——一種由DNA和抗菌蛋白組成的網狀結構。這些NETs不僅直接捕獲并激活血小板，還與纖維蛋白交織成網，加劇了微血管堵塞和組織缺血。

基于上述發現，研究團隊探索了針對這一通路的干預策略。在NEC小鼠模型中，無論是使用DNase I或PAD4抑制劑來降解或阻斷NETs形成，還是使用低分子肝素（LMWH），均能顯著減少CD177+聚集物的形成、降低NETs釋放，并有效改善腸道病理損傷和生存率。最后，研究團隊在一組NEC患兒中進行了臨床驗證，發現血液中CD177+中性粒細胞及聚集物的水平與疾病嚴重程度（Bell分期）及凝血標志物水平密切相關，且在有效治療后顯著下降，展現出作為診斷和療效監測標志物的潛力。

該研究將NEC重新定義為一種免疫血栓性疾病，闡明了CD177+中性粒細胞-血小板聚集物通過NETs驅動“炎癥-凝血”惡性循環的核心機制。這不僅為理解NEC的病理過程提供了全新框架，也提示監測CD177+聚集物及靶向NETs通路或低分子肝素預防，可能成為未來早期預警和干預該疾病的新方向。

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