Nature Commun | 浙江大學汪浩團隊

動物在自然界中覓食時，需要快速學習哪些食物營養安全、哪些可能有害。當攝入某種食物后引發腸胃不適（如惡心、疼痛），大腦會建立“味道-不適”的條件性關聯，形成條件性味覺厭惡（CTA），從而在未來主動回避該食物。這種學習對生存至關重要。然而，過去的研究多集中于液體味覺（如糖精水）的厭惡模型，對于日常攝入的固體高脂食物如何引發大腦厭惡回路，科學界知之甚少。

2026年4月18日，浙江大學醫學院汪浩團隊在《自然·通訊》（Nature Communications）上發表題為《A midbrain circuit for high-fat-food induced conditioned taste aversion》的研究論文。該研究通過化學遺傳學、光遺傳學、光纖鈣記錄和電生理等多種技術，首次揭示了一個以中縫中腦區（MRR）谷氨酸能神經元為核心、上游接受內側視前區（MPOA）投射、下游分別投射至內側隔核（MS）和外側韁核（LHb）的神經環路，專門負責高脂食物誘導的條件性味覺厭惡的形成與表達。

研究團隊首先建立了雄性小鼠的高脂食物CTA模型：讓小鼠在第三天首次接觸高脂食物后立即注射氯化鋰（LiCl）誘發腸胃不適，到第四天，小鼠會顯著減少高脂食物攝入，轉而攝取普通飼料。全腦c-Fos表達篩查發現，中縫中腦區（MRR）等多個腦區被強烈激活。通過化學遺傳學逐一抑制不同腦區，團隊發現只有抑制MRR神經元活動才能完全阻斷CTA的形成——即便注射了LiCl，小鼠依然喜愛高脂食物。進一步的細胞分型鑒定顯示，MRR中77%的厭惡相關神經元是谷氨酸能（VgluT2陽性），而非五羥色胺能或GABA能。當使用光遺傳學直接激活MRR谷氨酸能神經元時，即便不注射LiCl，小鼠也會對高脂食物產生強烈厭惡；而光纖鈣記錄顯示，已經形成CTA的小鼠在再次看到高脂食物時，這些神經元的鈣信號會急劇升高。這些結果證明，MRR谷氨酸能神經元既是CTA學習的“開關”，也是記憶提取的“警報器”。

為了厘清MRR的上游調控來源，團隊利用逆行示蹤發現，內側視前區（MPOA）向MRR發送密集的谷氨酸能投射。光遺傳激活MPOA→MRR通路同樣能替代LiCl誘導CTA，而抑制該通路則使CTA無法形成。腦片電生理記錄證實，MPOA與MRR之間形成單突觸興奮性連接，且在CTA學習后，MRR神經元接收到的微小興奮性突觸后電流（mEPSC）頻率顯著增加，表明突觸傳遞效率發生了可塑性增強。此外，團隊還繪制了MRR的下游投射圖譜，并發現MRR→LHb通路專門負責CTA記憶的“表達”而非“建立”。化學遺傳學抑制該通路，不會影響CTA的學習過程，但在記憶測試當天抑制它，卻能奇跡般地“抹除”厭惡記憶，讓小鼠重新愛上高脂食物。而MRR→MS通路則主要參與記憶的獲取。這種“獲取-表達”功能解離，為未來干預異常進食行為（如厭食癥或暴食癥）提供了多個精確的分子靶點。

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