Blood丨劉志強團隊揭示骨髓瘤骨病發生的細胞力學生物學機制

骨髓瘤骨病（Myeloma Bone Disease,MBD）是多發性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）最常見、最具致殘性的并發癥。MBD的發生本質上是骨穩態被打破：一方面破骨細胞活性異常增強，另一方面成骨作用受到抑制，最終導致溶骨性破壞、骨痛和骨折等臨床問題。然而，骨髓瘤細胞究竟通過何種方式精確“驅動”骨細胞異常活化，相關機制仍不清楚。

針對這一問題，山東省腫瘤醫院劉志強教授團隊聯合天津市第一中心醫院、濰坊市人民醫院、北京大學、Mayo Clinic 等國內外團隊，圍繞骨髓瘤細胞與破骨細胞前體（pre-OCs）之間的直接通訊機制展開系統研究，完成了題為 Tunneling Nanotube-Mediated Intercellular Transport of Filamin A Mechanosensitively Programs Osteoclastogenesis in Myeloma Bone Disease 的研究工作，在Blood雜志發表。該研究首次揭示：骨髓瘤細胞可通過隧道納米管（tunneling nanotubes，TNTs）將細胞骨架關鍵蛋白Filamin A（FLNA）定向轉運至破骨細胞前體，從而重塑其細胞骨架與力學特性，促進破骨分化和骨破壞，為骨髓瘤骨病的機制研究和靶向干預提供了新的理論基礎。

研究團隊建立了骨髓瘤細胞（MM）與破骨細胞前體（pre-OC）的直接共培養體系，觀察到兩類細胞之間可形成大量 TNT 樣連接結構。進一步結合穩定同位素標記（SILAC）與正負雙重篩選策略，研究者從MM向pre-OC轉運的蛋白中鎖定了 FLNA 這一關鍵分子。實驗結果表明，FLNA 不僅能夠沿 TNT 由MM轉移至pre-OC，而且是驅動破骨分化的重要效應分子。無論是在體外干擾表達還是在小鼠中條件性敲除FLNA，都會顯著抑制成熟破骨細胞形成，并減少絲狀偽足、板狀偽足及足小體（podosome）的數量、覆蓋面積和穩定性；相反，恢復 Flna 表達，則可明顯挽救破骨分化能力和細胞骨架組織狀態。這說明，來自MM的 FLNA 對Pre-OC的成熟和功能塑造具有關鍵調控作用。

機制上，研究團隊進一步揭示 FLNA 主要通過兩條關鍵軸線發揮作用：第一，FLNA 作為連接細胞外基質與細胞骨架的“分子離合器”，增強 MAC1–Factin 偶聯，激活 Rho 和 MAPK 等信號通路，促進 F-actin 聚合，并提高細胞剛度、牽引力和變形能力，從而重塑破骨細胞前體的力學生物學特征；其二，FLNA 還可直接結合 vinculin，促進其募集至足小體并增強其穩定性，進一步加強足小體組裝與骨吸收功能。由此看出，MM并不是被動地“刺激”破骨細胞，而是通過 TNT 精準遞送 FLNA，主動重編程破骨細胞前體的骨架結構、黏附裝置和機械響應能力。

最后，研究者利用 Vk*MYC 和 5TGM1 等骨髓瘤模型進一步驗證了干預TNT轉運FLNA蛋白這一通路的潛在治療價值。結果發現，阻斷 FLNA 向破骨細胞轉運，可以減輕骨髓瘤小鼠的骨質破壞、抑制破骨活性及相關力學表型，但是對腫瘤負荷并未產生明顯影響，提示，靶向 TNT 介導的細胞間物質轉運有望通過抑制病理性破骨過程來緩解骨髓瘤骨病，體現出一種區別于傳統抗腫瘤治療的新型干預思路。

這項研究首次從細胞間蛋白質直接轉運的角度，闡明了骨髓瘤細胞如何通過TNT將FLNA遞送至破骨細胞前體，并依賴MAC1、vinculin、F-actin與足小體相關網絡，系統性重塑其力學生物學特征和破骨分化潛能。上述發現不僅拓展了對骨髓瘤骨病發生機制的認識，也提示 TNT–FLNA 軸可能成為干預骨髓瘤骨破壞的重要潛在靶點。

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41950002/

制版人： 十一

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