JEM丨從“信號一”到“信號二”：重塑腸道免疫耐受的經典理論

在人體腸道中，存在著一個龐大而復雜的生態系統—腸道微生物群（microbiota）。這些微生物并非單純的“共生者”，而是深度參與宿主免疫系統塑造的重要因素。免疫系統必須在“耐受”與“反應”之間取得微妙平衡：既不能對這些有益微生物發起攻擊，又要在病原入侵時迅速應對。

這一平衡的核心執行者之一，是一類被稱為調節性T細胞（Tregs）的免疫細胞。隨著研究深入，人們逐漸認識到，在腸道中，一群特殊的Tregs（共表達Foxp3和RORγt的RORγt? Tregs）在建立對食物抗原和微生物抗原的免疫耐受中發揮著不可替代的作用。

2025年，調節性T細胞的發現與功能機制榮獲諾貝爾生理或醫學獎，標志著這一領域的重要性達到了新的高度。然而，一個關鍵問題始終懸而未決：這些RORγt? Tregs究竟是如何被精確調控，從而決定免疫系統走向耐受還是炎癥?

2022年，來自威爾康奈爾醫學院Sonnenberg實驗室的呂夢澤博士（Mengze Lyu）等研究人員（Lyu et al., Nature, 2022, ）【1】首次提出：腸道免疫耐受的建立，并非主要依賴傳統樹突狀細胞（cDCs），而是由一類表達RORγt轉錄因子的抗原遞呈細胞（Antigen-presenting cells，APCs）主導。該研究發現：RORγt? APCs通過MHCII-TCR相互作用（信號一）選擇性誘導微生物特異性的RORγt? Tregs分化。這一發現重新定義了腸道免疫中抗原遞呈的“主角”，闡述了建立微生物特異性免疫耐受的細胞基礎，并且挑戰了長期以來“DC主導Treg誘導”的經典模型。更重要的是，該機制在人類中同樣成立，并在炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）中表現出明顯失調。

在經典免疫學理論中，T細胞的激活依賴兩個信號：信號一：TCR識別抗原（MHCII-TCR）；信號二：共刺激信號（主要包含B7-CD28通路）。傳統教科書認為：信號二是促進T細胞激活和Treg分化的“正向驅動因素”。然而，一個長期被忽視的問題是：在“微生物特異性RORγt?Tregs”這一獨特的細胞類型中，信號二是否仍然遵循這一規律？

在最新發表于Journal of Experimental Medicine的研究中【2】，呂夢澤博士在前期工作的基礎上，給出了一個出乎意料的答案：B7-CD28（信號二）并不是促進，而是抑制RORγt?Treg的增殖。通過多種遺傳小鼠模型、體內阻斷實驗以及疾病模型，研究發現：阻斷CD80/CD86（B7分子）能顯著促進RORγt? Treg的增殖，從而恢復腸道的免疫耐受穩態，不過前提是保留RORγt? APC提供的信號一。這一結果直接挑戰經典理論：在腸道微生物特異性免疫中，信號二不再是“油門”，而更像“剎車”。本項研究同時提出了一個新的免疫調控框架：腸道免疫耐受的建立是遵循一個順序模型的，即“信號一優先，信號二受限”：首先（信號一）RORγt? APC遞呈抗原建立RORγt? Tregs的抗原特異性，隨后（信號二）需要被抑制而非增強才能穩定RORγt? Treg從而發揮其免疫抑制作用，以便建立腸道免疫耐受。換句話說：免疫耐受不是簡單的“信號疊加”，而是“信號順序控制”。

這一機制還為一個困擾臨床多年的問題提供了解釋，即為什么CTLA4-Ig（Abatacept， FDA-approved drug）在IBD中療效有限【3-5】？理論上，CTLA4-Ig阻斷B7-CD28共刺激信號通路，應該通過抑制效應性T細胞的增生從而抑制炎癥，但在IBD治療臨床試驗中卻失敗了。本項新研究可能提出了其中的關鍵原因，即在已發展為慢性炎癥的IBD患者的腸道中，RORγt? APCs及其信號一已缺失，此時僅阻斷信號二也無法恢復RORγt? Treg以及重新建立免疫耐受，但如果在疾病早期使用CTLA4-Ig，或者通過恢復RORγt? APC的功能，此時即可增強RORγt? Treg，重新建立免疫耐受。因此，使CTLA4-Ig在IBD治療中重新發揮作用的 關鍵不只是“靶點”，而是“時機”。

這項研究有著重要意義。在理論層面，該研究改寫“共刺激信號=正調控”的經典認知，建立腸道抗原特異性耐受的新范式。在機制層面，明確RORγt?APC-RORγt?Treg軸的核心地位，揭示不同抗原遞呈細胞和T細胞之間的協同調控對于腸道免疫穩態建立起到的重要作用。在臨床層面，為IBD等免疫失調性疾病，以及減少腫瘤免疫治療產生的腸道副作用等病理情況提供新的治療思路，強調免疫干預的時間窗口。

從2022年首次提出RORγt? APC主導信號一，到2026年揭示信號二的反向調控作用，這一系列工作逐步重塑了我們對腸道免疫耐受的理解。這不僅是對免疫學經典理論的修正，更為未來精準免疫干預提供了關鍵理論支持。

本項研究工作由呂夢澤和Gregory Sonnenberg兩人完成，且均為通訊作者。

https://doi.org/10.1084/jem.20251094

制版人： 十一

參考文獻

1 Lyu, M. et al. ILC3s select microbiota-specific regulatory T cells to establish tolerance in the gut.Nature610, 744-751 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05141-x

2 Lyu, M. & Sonnenberg, G. F. B7 co-stimulation antagonizes RORγt+ regulatory T cells and immune tolerance in the intestine.J Exp Med(2026). https://doi.org/10.1084/jem.20251094

3 Moreland, L., Bate, G. & Kirkpatrick, P. Abatacept.Nat Rev Drug Discov5, 185-186 (2006). https://doi.org/10.1038/nrd1989

4 Sandborn, W. J. et al. Abatacept for Crohn's disease and ulcerative colitis.Gastroenterology143, 62-69 e64 (2012). https://doi.org/10.1053/j.gastro.2012.04.010

5 Mayer, L., Kaser, A. & Blumberg, R. S. Dead on arrival: understanding the failure of CTLA4-immunoglobulin therapy in inflammatory bowel disease.Gastroenterology143, 13-17 (2012). https://doi.org/10.1053/j.gastro.2012.05.015

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