自然·通訊 | 蘇州大學團隊為自身免疫病治療提供新策略

自身免疫性疾病（AID）源于免疫系統對自身組織的錯誤攻擊，傳統免疫抑制療法雖能緩解癥狀，卻常伴隨感染風險高、療效不持久等弊端。誘導抗原特異性調節性T細胞（Treg）成為恢復免疫耐受的理想路徑，其核心在于精準“教育”免疫細胞，使其只針對致病靶點產生抑制，而不影響整體免疫功能。然而，如何在體內高效、穩定地誘導出足夠的抗原特異性Treg細胞，一直是領域內亟待突破的難題。

近日，蘇州大學藥學院Zhang Xinyun、鄭毅然、潘杰、俞蘊莉等研究團隊在《自然·通訊》（Nature Communications）上發表題為“DC-CD4 bispecific tolerogenic nanovesicles induce antigen-specific regulatory T cells and ameliorate collagen-induced arthritis in mice”的研究論文。他們開發了一種雙特異性耐受性納米囊泡，通過物理連接樹突狀細胞（DC）與CD4+ T細胞，成功在體內高效誘導抗原特異性Treg細胞，并在類風濕關節炎小鼠模型中展現出顯著的治療與預防效果。

研究團隊首先利用誘導出的免疫抑制性CD4+ T細胞（iCD4）制備了納米囊泡（Tn），并進一步通過化學修飾在其表面連接了抗CD4抗體片段（aCD4），同時裝載了II型膠原蛋白肽（CII）與免疫抑制劑雷帕霉素（RM），構建出雙特異性納米囊泡CII-RM@aCD4Tn。該納米囊泡形態均一，粒徑約166納米，能實現CII與RM的持續釋放，并在血清中保持良好穩定性。

體外實驗顯示，CII-RM@aCD4Tn能顯著被骨髓來源的DC攝取，并促進抗原在DC表面的呈遞。同時，它還能有效誘導DC向耐受性表型（tDC）分化，表現為共刺激分子（CD80/86）下調、PD-L1上調，并促進抗炎因子TGF-β分泌，同時抑制促炎因子TNF產生。在CD4+ T細胞中，該納米囊泡同樣誘導出免疫抑制表型（iCD4），上調CTLA4、PD-1等抑制分子，并扭轉細胞因子譜。

該納米囊泡的核心設計在于其“雙特異性”橋接功能。通過aCD4與T細胞表面CD4分子、以及囊泡表面CTLA4與DC表面CD80/86分子的雙重相互作用，CII-RM@aCD4Tn能像“分子橋”一樣將DC與CD4+ T細胞拉近，顯著增加兩者的結合比例。在活體小鼠淋巴結中，該納米囊泡能同時定位到DC和CD4+ T細胞，并促進二者在淋巴結副皮質區的空間接近。這一物理性耦合為后續的抗原特異性免疫調節創造了關鍵的細胞接觸條件。

在生物分布方面，皮內注射的CII-RM@aCD4Tn能高效蓄積在引流淋巴結，且雙側注射可覆蓋全身主要淋巴結。注射部位信號可維持一周之久，淋巴結內信號可持續9天，遠長于游離藥物，提示其良好的局部駐留和淋巴結靶向能力。

為驗證其誘導抗原特異性Treg的能力，研究團隊分別使用卵清蛋白（OVA）或CII作為模型抗原。在OT-II轉基因小鼠（T細胞特異性識別OVA）中，OVA-RM@aCD4Tn處理后，淋巴結和脾臟中Treg細胞比例和數量均顯著升高，且效果優于不含aCD4的對照組。在DBA/1小鼠（CIA模型）中，CII-RM@aCD4Tn同樣誘導出最高水平的Treg細胞。功能上，經CII-RM@aCD4Tn誘導的Treg細胞在再次遭遇CII抗原時，能有效抑制DC活化、下調促炎因子，并上調自身抑制分子表達，顯示出明確的抗原特異性。轉錄組分析也證實，該納米囊泡處理后的CD4+ T細胞中，促炎相關基因下調，而Treg相關及抗炎基因上調。

在膠原誘導性關節炎（CIA）小鼠模型中，CII-RM@aCD4Tn展現出強勁的治療效果。無論是早期干預還是晚期治療，該納米囊泡均能顯著降低關節炎評分、減輕爪腫脹、改善小鼠運動能力，并有效防止體重下降。病理組織學分析顯示，治療組小鼠踝關節結構基本恢復，滑膜炎、軟骨侵蝕、滑膜纖維化及骨破壞均得到極大緩解。同時，血清和滑膜中促炎因子（IL-6、TNF等）水平顯著下降，抗炎因子（IL-10、TGF-β）水平上升，且滑膜局部Treg細胞浸潤增加。在預防性給藥實驗中，CII-RM@aCD4Tn同樣能完全阻止關節炎的發生。

進一步的機制研究證實，該策略的療效依賴于抗原特異性和Treg細胞的關鍵作用。當使用非相關抗原（OVA）或不含抗原的納米囊泡時，治療效果顯著減弱。通過將關節炎致病細胞過繼轉移至正常小鼠，CII-RM@aCD4Tn預處理能有效預防疾病發生；而在Treg細胞缺陷小鼠中，該保護作用則完全消失。此外，將從CII-RM@aCD4Tn治療小鼠中分離出的Treg細胞過繼轉移至關節炎小鼠，同樣能有效減輕病情，證明了Treg細胞是該策略發揮治療作用的核心效應細胞。

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