Sci Adv | 復旦大學鄭鴻翔/陳璐發現古人類線粒體DNA“借宿”核基因組，改寫現代人基因調控奧秘

在漫長的演化歷程中，現代人與已經滅絕的古人類——尼安德特人和丹尼索瓦人——曾發生過多次基因交流。過去的研究主要關注大片段核DNA的滲入，卻忽略了一類特殊的“小片段”：線粒體DNA插入核基因組的序列（簡稱NUMTs）。這些線粒體“化石”曾被視為基因組中的“垃圾DNA”，但它們在功能上是否真的沉默？能否通過古人類雜交滲入現代人基因組并影響基因調控？這些問題長期懸而未決，成為古基因流研究中的盲區。

近日，《科學進展》期刊在線發表了復旦大學生命科學學院鄭鴻翔、陳璐團隊聯合普林斯頓大學Joshua M. Akey團隊等合作完成的研究論文《古人類滲入的線粒體片段改變現代人核基因組功能》。研究團隊系統解析了2519份現代人基因組與4份高質量古人類基因組中的NUMTs圖譜，首次證實多個NUMTs通過古人類基因滲入進入現代人基因組，并能調控免疫相關基因表達、重塑三維染色質結構，揭示了NUMTs作為功能性元件在人類演化與適應中的新角色。復旦大學生命科學學院博士生朱瓊和張金檸為本文共同第一作者。

研究人員從千人基因組和西蒙斯基因組多樣性計劃數據中，系統鑒定了483個不存在于參考基因組中的人類特異性NUMTs，平均每人攜帶約4.7個。絕大多數NUMTs長度不足200bp，且多為超稀有變異，但也存在少數在人群中高頻分布的插入位點。通過降低閾值和替換線粒體參考序列策略，團隊在4個古人類基因組中識別出10個NUMTs，其中7個在現今人群中仍可檢測到，頻率最高可達66.6%。

為進一步追溯這些NUMTs的起源，研究人員將現代人中與尼安德特人滲入片段重疊的NUMTs進行統計富集分析，發現重疊率顯著高于隨機分布。結合插入時間估算和系統發育樹構建，研究確定了至少5個NUMTs源自古人類滲入，其中chr11_49M插入時間高達148.8萬年前，遠早于現代人與尼安德特人的分化時間。部分NUMTs在巴布亞人群中表現出高群體分化指數，并受到正向選擇信號支持。

功能分析揭示，滲入NUMTs能夠調控鄰近基因表達。例如chr2_33M NUMT位于RASGRP3基因上游100kb處，攜帶該NUMT的個體該基因表達顯著升高，等位基因特異性分析進一步證實了順式調控效應。此外，利用深度學習模型Akita和Hi-C實驗驗證，chr4_82M NUMT插入后重塑了SCD5和HNRNPD所在區域的染色質三維構象，改變了局部染色質互作模式。

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