Science！中科院腦智卓越中心成功繪制大腦星形膠質細胞轉錄因子功能圖譜

在人體大腦中，星形膠質細胞扮演著“管家”和“守護者”的角色，它們不僅維持神經元的正常活動，還參與突觸修剪、神經遞質回收和炎癥反應。然而，在阿爾茨海默病等神經退行性疾病中，這些細胞常轉變為毒性狀態，加速病程。轉錄因子作為基因表達的“總開關”，決定星形膠質細胞的功能狀態。但此前在活體大腦中，系統性地研究大量轉錄因子如何控制這些細胞的功能，特別是如何通過“增強其功能”來獲得治療線索，一直是一個技術空白。

2026年4月24日，《科學》雜志發表了中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心（腦智卓越中心）周海波團隊的一項重磅研究成果，題為《利用體內功能獲得性Perturb-seq繪制星形膠質細胞中轉錄因子功能圖譜》。團隊成功開發了一項可在活體動物體內大規模篩選基因功能的新技術，并利用該技術首次系統性繪制了大腦內一類關鍵細胞——星形膠質細胞的轉錄因子功能圖譜，從中篩選并驗證了能夠改善阿爾茨海默病癥狀的全新潛在治療靶點。

為解決上述難題，研究團隊率先開發了一套名為“iGOF-Perturb-seq”的體內高通量篩選平臺。他們將近1000個小鼠轉錄因子的編碼基因，分別裝上有獨特條形碼的腺相關病毒載體，通過一次注射實現全腦星形膠質細胞中單個轉錄因子過表達，并結合單細胞核測序，系統記錄了每個轉錄因子“增強”后引發的基因表達變化。通過分析海量數據，團隊繪制出星形膠質細胞轉錄因子的功能圖譜，并將其分為五個共功能模塊，分別關聯細胞身份、神經退行性變、免疫反應等關鍵過程。例如，他們發現過表達Meis2可增強星形膠質細胞吞噬突觸碎片的能力，過表達Zfp319則促進神經元突觸形成，而Mafg過表達會加劇線粒體氧化應激。這些發現為理解星形膠質細胞在健康與疾病中的多樣功能提供了寶貴資源。

更為重要的是，研究團隊將這一平臺直接應用于模擬神經炎癥的病理性環境。他們篩選了39個與神經退行性疾病高度相關的轉錄因子，發現其中名為“FERD3L”的分子具有出乎意料的保護作用：過表達FERD3L能廣泛抑制星形膠質細胞的炎癥通路和神經毒性標志物。隨后，在經典的阿爾茨海默病小鼠模型（5XFAD）中，星形膠質細胞特異性過表達FERD3L顯著改善了模型鼠的記憶和認知能力，減少了神經毒性星形膠質細胞的數量，并保護了神經元免受損傷。反之，敲低FERD3L則加劇了疾病病理。這一系列嚴謹的實驗證實，FERD3L有望成為阿爾茨海默病治療的一個全新候選靶點。

中國科學院腦智卓越中心張連升博士為該論文第一作者。中國科學院腦智卓越中心博士研究生馬琪、助理實驗師孔祥瑞、王博博士、上海市第六人民醫院鄒衛娟博士和上海市華山醫院吳斌博士為該論文共同第一作者。中國科學院腦智卓越中心周海波研究員、許爭爭博士、上海市第六人民醫院鄭元義教授、吳建榮副研究員以及上海鯨奇生物科技有限公司胡新德博士為該論文共同通訊作者。

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