Science Advances | 交感神經加重白癜風進展？第四軍醫大學李春英/李舒麗揭示神經免疫新機制

自身免疫性疾病發病率逐年上升，已成為全球重要的公共衛生問題。交感神經系統作為機體應激反應的核心調控者，傳統觀點認為其主要負責“戰斗或逃跑”反應。然而近年研究發現，交感神經可通過釋放去甲腎上腺素等神經遞質，作用于免疫細胞上的腎上腺素能受體，形成神經-免疫調節網絡。皮膚作為人體最大的神經-內分泌-免疫器官，其復雜的神經支配網絡和豐富的免疫細胞構成了獨特的神經免疫微環境。白癜風是一種以黑素細胞破壞為特征的自身免疫性皮膚病，臨床觀察發現患者血漿和皮膚中去甲腎上腺素水平顯著升高，提示交感神經功能異常可能與疾病發展密切相關。

近日，《Science Advances》雜志發表了第四軍醫大學西京醫院皮膚科李春英教授、李舒麗教授團隊完成的研究論文《交感神經通過NE-腎上腺素能受體軸加重自身免疫性皮膚病：白癜風揭示的神經免疫交叉對話新見解》。該研究以白癜風為疾病模型，系統探討了交感神經系統在自身免疫性皮膚病中的作用機制。

研究團隊首先通過免疫熒光染色檢測白癜風患者皮損周圍皮膚中交感神經標志物酪氨酸羥化酶的表達，發現患者皮損周圍皮膚中TH陽性交感神經纖維密度較正常對照顯著增加，且與CD8+T細胞在空間上密切相鄰。酶聯免疫吸附測定實驗顯示，白癜風患者血清中去甲腎上腺素水平顯著高于正常對照，且與患者的體表面積評分和病程呈正相關。在白癜風小鼠模型中，血清和皮膚組織中去甲腎上腺素水平也一致升高，證實交感神經激活促進白癜風發展。

為進一步驗證交感神經的作用，研究團隊建立了CD8+T細胞介導的自體免疫性白癜風小鼠模型，通過腹腔注射6-羥基多巴胺進行化學交感神經切除。結果顯示，6-OHDA處理的小鼠皮膚交感神經纖維密度顯著降低，TH mRNA表達下調，血清和皮膚中去甲腎上腺素水平明顯下降。表型分析發現，6-OHDA處理的白癜風小鼠尾部皮膚色素脫失減輕，疾病進展更慢。流式細胞術分析顯示，化學交感神經切除后，小鼠尾部皮膚、腹股溝淋巴結和脾臟中CD8+T細胞的絕對數量顯著減少，而樹突狀細胞和調節性T細胞數量無明顯變化。全層染色證實，6-OHDA處理小鼠病變區域CD8+T細胞浸潤減少，黑素細胞數量增加。同時，CD8+T細胞分泌IFN-γ和顆粒酶B的能力明顯受損。

基于6-OHDA處理，研究團隊進一步建立補充外源性去甲腎上腺素的白癜風小鼠模型。結果顯示，外源性去甲腎上腺素有效逆轉了交感神經切除引起的神經遞質耗竭，6-OHDA+NE組小鼠尾部皮膚脫色較6-OHDA組明顯增加。全層染色顯示，6-OHDA+NE組小鼠有更多CD8+T細胞浸潤和更少黑素細胞。流式細胞術分析表明，該組小鼠表皮、真皮和淋巴結中CD8+T細胞數量增加，IFN-γ和顆粒酶B的產生恢復。然而，單細胞RNA測序數據分析顯示，CD8+T細胞主要表達β2-腎上腺素能受體，但去甲腎上腺素處理并不直接影響CD8+T細胞的數量和效應功能，提示交感神經可能通過其他機制發揮作用。

研究團隊進一步探究了交感神經對皮膚免疫微環境的調節作用。qRT-PCR和ELISA分析顯示，6-OHDA處理組白癜風小鼠皮膚中趨化因子CXCL9、CXCL10和促炎細胞因子IL-6、IL-15的mRNA和蛋白水平顯著降低，而外源性補充去甲腎上腺素有效逆轉了這些效應。皮膚單細胞RNA測序分析發現，成纖維細胞高表達α2-腎上腺素能受體，角質形成細胞高表達ADRB2，且白癜風患者皮膚中這些受體表達水平高于健康對照。免疫熒光共染色證實，ADRA2A陽性成纖維細胞和ADRB2陽性角質形成細胞與CXCL9、CXCL10和浸潤的CD8+T細胞有明顯的空間共定位。

體外實驗進一步闡明分子機制。在成纖維細胞中，去甲腎上腺素刺激上調ADRA2A表達，顯著增強CXCL9、CXCL10和IL-6的轉錄和分泌，這些效應可被ADRA2A抑制劑或ADRA2A siRNA逆轉。在角質形成細胞中，去甲腎上腺素刺激促進ADRB2表達上調，增加CXCL9、CXCL10、IL-6和IL-15的轉錄和分泌水平，這些效應可被ADRB2抑制劑或ADRB2 siRNA逆轉。研究表明，交感神經通過分泌去甲腎上腺素，分別作用于成纖維細胞上的ADRA2A和角質形成細胞上的ADRB2，驅動這些基質細胞分泌趨化因子和促炎細胞因子，建立有利于CD8+T細胞募集和激活的病理性免疫微環境。

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