PNAS | 安徽大學唐正泉團隊發現中縫背核?耳蝸核血清素環路驅動耳鳴行為

耳鳴，即“無中生有”的 phantom sound，影響著全球10%至15%的人口，常伴隨焦慮、抑郁，嚴重降低生活質量。盡管血清素（5?HT）系統功能異常長期以來被懷疑與耳鳴有關，但其背后的精細神經環路機制一直成謎。

2026年4月20日，安徽大學唐正泉教授、吳欽薇教授與美國俄勒岡健康與科學大學Laurence O. Trussell教授團隊合作，在《美國國家科學院院刊》（PNAS）上發表題為《A discrete serotonergic circuit involved in the generation of tinnitus behavior》的研究論文。該團隊利用病毒示蹤、光遺傳/化學遺傳、在體光纖記錄及耳鳴行為范式等前沿技術，首次鑒定出一條從背側中縫核（DRN）投射至背側耳蝸核（DCN）的血清素能亞群環路（5?HT^DRN→DCN），并證明其過度激活足以誘發小鼠耳鳴樣行為，而抑制該環路則可顯著緩解噪聲性耳鳴。

研究人員首先通過逆向和順行示蹤，在Pet1?Cre轉基因小鼠中精確繪制出5?HT^DRN→DCN環路的解剖圖譜：DRN尾部區域的血清素神經元密集投射至DCN各層，且這些纖維終末緊貼DCN的主要輸出神經元——梭形細胞。隨后，他們利用光遺傳學技術特異性激活該環路，在腦片電生理記錄中觀察到梭形細胞動作電位發放顯著增加，呈現“過度活躍”狀態——這正是耳鳴的特征性電生理標志。進一步，在清醒小鼠DCN進行胞外單單位記錄證實，光刺激DRN可直接提高梭形細胞的自發放電率，模擬了耳鳴樣神經超興奮。

為了驗證這一環路是否真正驅動耳鳴感知，團隊采用化學遺傳學（hM3Dq）慢性激活5?HT^DRN→DCN環路。結果發現，給予激活劑CNO后，小鼠在間隙預脈沖抑制（GPIAS）測試中出現顯著的“間隙探測缺陷”——即無法感知背景噪聲中的短暫靜音，這是耳鳴行為的經典表現。該行為缺陷僅在高頻段（20?32 kHz）出現，且可被選擇性5?HT2A受體拮抗劑MDL?11939完全逆轉，提示5?HT2A受體是介導該耳鳴效應的關鍵分子。重要的是，激活環路并不影響動物的純音聽閾和前脈沖抑制（PPI），排除了聽力下降或感覺運動門控障礙的混淆。

在噪聲性耳鳴小鼠模型中，研究團隊利用新型GRAB 5?HT傳感器和GCaMP6f光纖記錄技術，直接監測到DCN內細胞外5?HT水平以及DRN投射神經元鈣活動在噪聲暴露后均顯著升高，且這種升高與GPIAS缺陷緊密相關。最后，通過化學遺傳抑制（hM4Di）特異性沉默5?HT^DRN→DCN環路，噪聲誘發的耳鳴行為得到明顯改善——耳鳴小鼠比例從100%降至約43%。這些結果強有力地證明，中縫背核?背側耳蝸核血清素環路的功能亢進是耳鳴產生和維持的核心驅動因素，為臨床使用血清素類藥物（如SSRIs）可能誘發或加重耳鳴的矛盾現象提供了環路解釋，也為未來開發靶向5?HT2A受體或特定神經環路的耳鳴治療策略開辟了新方向。

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