上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
司美格魯肽（Semaglutide）是諾和諾德公司開發的一款胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑，已被廣泛應用于治療 2 型糖尿病和肥胖。
德國慕尼黑亥姆霍茲糖尿病與肥胖研究所Timo Müller教授首次提出了葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）的減重作用，直接推動了 GLP-1/GIP 受體雙重激動劑替爾泊肽（Tirzepatide）的研發。替爾泊肽在 2 型糖尿病和肥胖的治療效果優于司美格魯肽，還能夠改善代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）患者的肝纖維化。
而針對 PPARα、PPARγ 和 PPARδ 的三重激動劑——Lanifibranor，目前正處于治療代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）的 3 期臨床試驗階段。
2026 年 4 月 29 日，德國慕尼黑亥姆霍茲糖尿病與肥胖研究所Timo Müller教授團隊在國際頂尖學術期刊Nature上發表了題為：GLP-1R–GIPR–PPARα/γ/δ quintuple agonism corrects obesity and diabetes in mice 的研究論文。
該研究將 GLP-1-GIP 受體雙重激動劑與 PPARα/γ/δ 三重激動劑共價結合，構建了一種單分子五重激動劑，其同時擁有了前者的減重和降血糖作用以及后者的胰島素增敏和抗炎作用相結合。結果顯示，這種五重激動劑讓實驗小鼠吃的更少、體重減輕更多，血糖值也有所改善，且沒有表現出 Lanifibranor 令人擔憂的副作用。
過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）是核激素受體超家族成員，包含 PPARα、PPARγ 和 PPARδ 三種亞型（PPARα/γ/δ）。PPARα/γ/δ 三重激動劑Lanifibranor目前正處于治療代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）的 3 期臨床試驗階段。此前公布的 2b 期臨床試驗結果顯示，Lanifibranor 能夠減輕肝纖維化和 MASH，但會導致體重增加、貧血和體液潴留（外周水腫）。
為了進一步提高 GLP-1/GIP 受體雙重激動劑的代謝功效，研究團隊報告了一種單分子五重激動劑的開發情況，該激動劑將 GLP-1/GIP 受體雙重激動劑與 PPARα/γ/δ 三重激動劑共價結合，從而將前者的減重和降血糖作用與后者的胰島素增敏和抗炎作用相結合，并通過靶向遞送至表達 GLP-1 受體和 GIP 受體的細胞。
值得一提的是，這種共價結合的方式，能夠大大降低 Lanifibranor 的使用劑量，使用劑量比臨床前改善肝臟代謝所需劑量（30 毫克/千克體重）低 6898 倍，從而大幅降低其副作用。
在體外實驗中，GLP-1-GIP-Lanifibranor 在腸促胰島素受體信號轉導方面與 GLP-1–GIP 無異，并且在分離的小鼠胰島中對胰島素分泌的刺激作用相同。但在體內，GLP-1-GIP-Lanifibranor 的效果優于 GLP-1-GIP 受體雙重激動劑以及 GLP-1 受體激動劑，通過協同的腸促胰島素和 PPAR 作用，進一步降低了肥胖和胰島素抵抗小鼠的體重、食物攝入量和高血糖。且沒有出現 Lanifibranor 令人擔憂的貧血和體液潴留的副作用。
在遺傳或藥物抑制 GLP-1 受體、GIP 受體或 PPARδ 的小鼠中，GLP-1-GIP-Lanifibranor 的代謝作用減弱，在雙重腸促胰島素受體基因敲除小鼠中，則代謝作用完全消失，這共同表明 GLP-1-GIP-Lanifibranor 在肥胖癥和糖尿病中具有顯著的治療價值。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-026-10427-5
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