Sci Adv |?李露/胡霽/蘭月團隊合作揭示慢性壓力破壞肝臟穩態并加速肝癌進展

《黃帝內經》早有 “ 怒傷肝 ” 之說。古人憑觀察與經驗， 將 情緒郁結與肝臟損傷聯系在一起，但 “ 郁 ” 究竟怎樣 “ 傷 ” 肝，傷到什么程度，一直缺少分子層面的解釋。近日，李露、胡霽、蘭月合作 團隊 在 Science Advances 上 發表題為 Chronic stress disrupts hepatic homeostasis and accelerates liver cancer progression through ADRB2 signaling 的研究論文 ， 將 這句古話翻譯成了現代生物學語言 ： 慢性壓力破壞肝臟穩態 ， 并 通過 ADRB2 信號 直接加速肝癌進展。

壓力不只 引發 焦慮，還會 “ 遠程遙控 ” 肝臟

現代生活中，慢性壓力早已成為背景噪音。它不只作用于大腦，還會通過神經內分泌信號向全身發號施令。肝臟作為人體的 “ 代謝中樞 ” 和 “ 免疫 哨兵 ” ，對這類遠程調控尤為敏感。

研究團隊構建了 “ 原位肝癌 + 慢性束縛應激 ” 雙模型，系統追蹤了長期壓力下的肝臟變化。結果發現，慢性壓力讓肝臟陷入一場靜默的 “ 內亂 ” ：單核轉錄組測序顯示，肝細胞中脂肪酸代謝、 PPAR 、 AMPK 等應激 相關 通路被全面激活；組織學上， 出現 脂肪變性，駐留巨噬細胞減少； 功能學上，肝臟 的 血糖調節和凝血功能 出現 異常； 血液指標 中 ， ALT 、 AST 等肝損傷標志物顯著升高。更關鍵的是，無論壓力發生在腫瘤誘導之前還是之后，都會顯著加速肝癌進展 ，體現為 腫瘤負荷更高，細胞增殖更 活躍 ，肝功能損傷更嚴重。

ADRB2 ：壓力策反肝臟的 “ 接頭人 ”

壓力激素（如兒茶酚胺）如何向肝臟傳遞 “ 加速 ” 指令？團隊鎖定了一個關鍵受體 ——β2- 腎上腺素能受體 ADRB2 。這個原本參與日常生理調節的膜蛋白，在慢性應激狀態下竟成了腫瘤的 “ 幫兇 ” 。

機制驗證 清晰有力 ：藥物阻斷 ADRB2 ，或在肝細胞中特異性敲除該受體， 均能顯著抑制應激狀態下的腫瘤生長，并改善肝功能 。這說明，壓力本身并非不可干預，切斷 ADRB2 這條 “ 專線電話 ” ，就能阻止壓力向肝臟傳遞惡意。

普萘洛爾：老藥新用的 “ 護肝符 ”

既然 ADRB2 是壓力致癌的關鍵節點，那么靶向它的藥物便有了 “ 降維打擊 ” 的潛力。研究團隊進一步分析臨床肝癌樣本和 TCGA 數據庫，發現 ADRB2 在人肝癌組織中高表達，且其信號通路活躍程度與肝癌患者更差的總生存期和無病生存期顯著相關。

這讓人想到一種常見老藥 ——β 受體阻滯劑普萘洛爾。它本是心血管領域的 經典藥物 ，如今卻可能在肝癌防治中扮演 “ 跨界角色 ” 。從 “ 郁傷肝 ” 的古老智慧，到 ADRB2 的分子機制，再到老藥的臨床轉化，一條橫跨古今的抗癌路徑正逐漸清晰。

這項研究給我們留下 兩項啟示 ：第一，壓力管理不是玄學，而是器官保護策略。你的每一次長期熬夜、焦慮與隱忍，肝臟都在用基因表達的變化默默記賬。第二，ADRB2是連接慢性壓力與肝癌進展的關鍵分子開關，靶向該通路（包括老藥新用）可能為肝癌防治提供新思路。

上海交通大學醫學院附屬第一人民醫院 李露 課題組、上?？萍即髮W 胡霽 教授團隊與廣州市第一人民醫院 蘭月 教授團隊聯合完成本項研究。上海科技大學博士研究生秦慧敏和碩士研究生褚劉薇為共同第一作者。加州大學陳昕教授和中國科學院分子細胞科學卓越創新中心惠利健教授提供了關鍵材料支持，上海交通大學袁逖飛教授和中國醫學科學院北京協和醫學院馬瑜婷教授提供了重要幫助。

論文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aec0825

制版人： 十一

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