移植藥學前沿文摘丨第42期：PD-1/PD-L1抑制劑治療肺癌患者免疫相關不良事件的血漿代謝組學

編者按：“移植藥師主題（SOTP,Solid Organ Transplantation Pharmacy）月評”是由《藥學瞭望》編輯部聯合首都醫科大學附屬北京友誼醫院藥劑科崔向麗主任藥師共同發起的移植藥師相關學術月評專欄，每月以移植用藥為主題展開，旨在介紹國內外移植藥物治療熱點，幫助藥師快速了解有關領域的進展，提高移植藥學服務水平。我們期望本專欄能為醫藥領域的專家和研究人員提供深入了解相關熱點的平臺，并為尋求實用知識的一線移植藥師提供有益的參考和指導。

2024年7月，《Journal for ImmunoTherapy Cancer》雜志刊登了一項由中南大學湘雅醫院研究的PD-1/PD-L1抑制劑治療肺癌患者免疫相關不良事件的血漿代謝組學的文章。該研究收集了肺癌患者在ICIs治療前和治療期間的血漿，通過使用非靶標代謝組學分析來鑒別差異代謝物。結果發現irAE患者的基線�；鈮A和類固醇水平明顯較高，8種�；鈮A和6種類固醇代謝物基線水平可預測irAE的發生，曲線下面積為0.91。血漿中基線癸酰肉堿AcCa(10:1) 2、癸酰肉堿AcCa(10:1) 3和己酰肉堿AcCa(6:0)濃度較低的患者總生存期（OS）較好。

原文鏈接：：https://jitc.bmj.com/content/12/7/e009399

摘要

背景：代謝組學具有終末效應的特點，更直接地反映了生物疾病的生理狀態。多種組學的幾種當前生物標志物被發現與免疫相關不良事件（irAE）的發生有關。然而，目前缺乏可靠的代謝生物標志物來預測irAE。本研究旨在探索預測irAE風險的潛在代謝生物標志物，并研究接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的肺癌患者血漿代謝物水平與生存期的關系。

方法：該研究收集了85名接受免疫檢查點抑制劑（ICIs）治療的肺癌患者的170份血漿。在ICIs治療前和irAE發作時收集了29名irAE患者的58份血漿樣本。在ICIs治療前，收集了56名未發生irAE的患者的112份血漿樣本，并按照治療周期與irAE患者的發病相匹配。在開始ICIs治療之前和irAE發展過程中，使用非靶標代謝組學分析來鑒定差異代謝物。Kaplan-Meier曲線分析用于檢測血漿代謝水平與肺癌患者生存期的關系。

結果：共鑒定了24種不同的代謝物來預測irAE的發生。irAE患者的基線酰基肉堿和類固醇水平明顯較高，8種酰基肉堿和6種類固醇代謝物基線水平可預測irAE的發生，曲線下面積為0.91。血漿中基線濃度較低的癸酰肉堿AcCa(10:1) 2、癸酰肉堿AcCa(10:1) 3和己酰肉堿AcCa(6:0)總生存期（OS）較好。此外，在ICIs治療期間，鑒定出52種與irAEs相關的差異代謝物，irAEs組的硫酸脫氫表雄酮、皮質酮、皮質醇、甲狀腺素和鞘氨醇1-磷酸酯顯著降低，而irAE組的酮戊二酸和�；悄懰犸@著升高。結論：高水平的基線�；鈮A和類固醇激素代謝產物可能是irAE發生的危險因素，并且接受ICIs治療的肺癌患者中癸酰肉堿AcCa(10:1) 2、癸酰肉堿AcCa(10:1) 3和己酰肉堿AcCa(6:0)的濃度可預測OS。

1.前言

肺癌仍然是男性癌癥發病率最高的癌癥，也是全球癌癥相關死亡的主要原因。針對CTLA-4、PD-1或PD-L1的免疫檢查點阻斷療法已成為肺癌的主要治療方法。盡管它們在提高患者生存率方面取得了顯著成功，但它們的使用會增加患者對免疫相關不良事件（irAE）的易感性。因此，需要irAE的預測性生物標志物來確定接受PD-1/PD-L1單抗治療的患者的獲益/風險比。

為了尋找更好的生物標志物來檢測哪些患者有irAE的風險，一些研究小組最近證明，基于治療前收集的臨床數據或患者遺傳變異的多變量模型可以預測對免疫檢查點抑制劑（ICIs）治療的反應。由于irAE和自身免疫性疾�。ˋD）患者之間的表型相似性很高，因此推測作為AD強決定因素的宿主遺傳因素在irAE預測中起著重要作用。最近幾項研究表明，各種irAE與某些HLA等位基因和種系變異有關。除了靜態預測模型外，關于生物標志物波動的縱向數據，如血細胞計數、自身抗體和細胞因子，可能為評估個體患irAE的風險提供了一種更可靠的方法。因此，基于人工智能、大數據和機器學習作為創建毒性預測模型的方法的新興研究結果尤其有前景。

使用非靶標代謝組學來預測irAE是癌癥研究的一個新領域，有潛力開發出測量整體動態變化的方法。與上游蛋白質組學和基因組學相比，代謝組學具有末端效應和擴增效應的特點。它更直接地反映了生物疾病的生理狀態，具有更高的敏感性。已有許多出版物介紹了代謝組學在肺癌診斷中的作用。只有少數研究評估了非小細胞肺癌（NSCLC）患者血清代謝組學特征與免疫療法反應或irAE之間的關系。

在這項研究中，收集了肺癌患者在ICIs治療前和治療期間的血漿。目的是通過使用非靶標代謝組學分析來研究血漿代謝物，該分析可用于預測接受ICIs治療的肺癌患者的irAE發生率和生存期。

2.材料和方法

2.1研究人群和樣本

2020年12月至2022年8月在中南大學湘雅醫院招募經病理證實的肺癌患者，他們接受單獨或聯合鉑類化療的PD-1/PD-L1單抗阻斷治療。本研究共納入85名患者，其中56名患者沒發生irAE，29名患者因irAE的發生而停止接受免疫治療。7名患者（8.24%）僅接受免疫治療，78名患者（91.76%）接受免疫治療聯合化療。所有患者在接受ICIs治療前均采集了基線血漿樣本。此外，有irAEs的患者在irAEs發作時收集血漿樣本，沒有irAE的患者根據irAEs患者發作的治療周期收集樣本。根據年齡、性別和分期，將有irAE和無irAE的患者按1:1或1:2進行匹配，以確認無irAE患者應選擇哪個周期的樣本。在4℃下以4000rpm的離心速度從5mL外周血樣本中分離血漿，并在-80℃下儲存直至使用。

2.2數據收集和irAE分類

收集患者的臨床數據，包括年齡、性別、吸煙狀況、腫瘤組織學類型、臨床分期、治療方案和周期。根據國家癌癥綜合網絡（NCCN）免疫治療相關毒性管理指南評估irAE結果，并根據不良事件通用術語標準（V.5.0）評估irAE的嚴重程度。

2.3血漿代謝物檢測

通過在Ulti-mate 3000 UPLC上使用兩種不同的分析方法，結合Q Exactive四極桿Orbitrap質譜儀系統（美國Thermo Scientific）。分別對方法1和方法2的反相色譜分離模式（正負電離檢測）進行了分析，以提取代謝物。ACE C18-PFP柱（Advanced Chromatography Technologies，Aberdeen，Scotland）用于分離方法1的代謝物，代謝物用0.1%甲酸水溶液和乙腈溶液洗脫，在10分鐘內從2%有機流動相線性梯度升至98%。此外，在110/115方法2中，使用由水和均含有碳酸氫銨緩沖鹽的乙腈/甲醇銨組成的其他流動相來洗脫在Acquity HSS C18柱上分離的代謝物（Waters Corporation，milford，USA，1.8?m，2.1×100mm）。

對于方法1和2，四極桿Orbitrap質譜儀均在相同的電離參數下使用加熱的電噴霧電離源運行，除了電離電壓包括鞘氣45arb、輔助氣體10arb、加熱器溫度355℃、毛細管溫度320℃和S-Lens射頻水平55%。在70000全寬半峰（FWHM）分辨率下，采用AGC 1E6和200 ms最大注射時間進行全掃描模式，以提取代謝組學。獲得了70-1000m/z的掃描范圍。將QC樣品反復注射到獲得的前10個數據依賴的MS2光譜（全掃描-ddMS2）中，以進行全面的代謝物和脂質結構注釋。通過17500 FWHM分辨率設置進行全MS/MS數據采集。開啟頂點觸發、動態排斥和同位素排斥，前體隔離窗口設置為1.0Da。采用階梯歸一化碰撞能量，以超純氮氣為裂解氣體，對代謝物進行碰撞誘導解離。所有數據均以配置文件格式獲取。

2.4數據處理和統計分析

Compound Discoverer software（美國Thermo Scientific）用于進一步處理通過方法1和2獲取的全掃描和數據依賴的MS2代謝譜數據，以進行全面的組分提取。通過將獲得的MS2與專有的iPhenome SMOL高分辨率MS/MS質譜本地庫進行搜索，該庫使用真實標準創建，并使用mzCloud庫（美國Thermo Scientific）對親水性代謝物進行結構注釋。此外，在當地HMDB代謝物化學數據庫中搜索了MS1光譜的精確m/z±5ppm。并通過保留時間和高分辨率MS/MS質譜的相似性進行代謝物的結構證實。代謝物的化學鑒定結果最終用MSI（脂質組學標準化倡議）提出的分類標準進行注釋。MetaboAnalyst V5.0網站(https://www.metaboanalyst.ca/MetaboAnalyst/ModuleView.xhtml) 用于規范化和進一步的數據處理。

Student’s t檢驗和Pearson’s χ2檢驗用于確定irAE和非irAE組之間的差異臨床特征。Kaplan-Meier分析用于估計累積無進展生存期（PFS）和總生存期（OS），COX比例風險回歸分析用于排除臨床特征的影響。HR用于評估血漿代謝物濃度與預后的關系。為了確定高/低濃度血漿代謝物的臨界值并評估模型的有效性，使用SPSS V.22.0繪制了受試者工作特征（ROC）曲線。通過計算Youden指數來選擇歸一化峰強度的截止值。為了開發預測irAE的模型，將與irAE顯著相關的代謝物逐步添加到邏輯回歸模型中，繪制ROC曲線，并計算95%CI的曲線下面積（AUC）。所有p值都是雙側的，p<0.05被認為具有顯著性。

3.結果

3.1 研究設計和參與者

為了研究代謝生物標志物如何預測ICIs的irAE，共收集了85名接受PD-1/PD-L1抑制劑的晚期肺癌患者的隊列。湘雅醫院共有1189名潛在符合條件的患者連續入選本研究。392名患者因無法診斷肺癌或未接受PD-1/PD-L1抑制劑免疫療法而被排除在外。669名患者無法獲得基線血漿（在開始免疫治療之前）。最后，本研究納入了85名患者，其中56名患者沒有irAE和29名患者因irAE而停止免疫治療（在線補充圖S1）。表1總結了irAE組和非irAEs組的臨床特征。從29名患者中確定了10種類型的irAE，肺炎是最常見的irAE類型（24%），其次是甲狀腺功能障礙（19%）和皮膚毒性（17%）（圖1A）。有9名（31%）患者患有兩種或多種類型的irAE（圖1B）。根據irAE的嚴重程度或類型，“嚴重irAE”被定義為導致免疫治療中斷，包括所有3-4級毒性和一些癥狀性的心臟毒性、肺毒性、胃腸毒性、血液毒性、內分泌毒性和腎毒性（圖1C）。在研究中，患有嚴重irAE的患者中，心肌炎、皮膚毒性、甲狀腺功能障礙和糖尿病的發病時間較早（圖1D，在線補充表S1）。

表1.抗PD1/PD-L1免疫療法治療85例肺癌的臨床特點

ICI，免疫檢查點抑制劑；irAE，免疫相關不良事件；LUAD，肺腺癌；LUSC，肺鱗狀細胞癌；小細胞癌。

圖1 irAE隊列數據總結。（A，B）根據irAE類型和患者irAE類型的數量繪制irAE患者的圓環圖。（C）不同類型的irAE患者的毒性等級。（D）不同類型irAE的發病時間。

3.2 基線血漿irAE潛在代謝物生物標志物的鑒定

對于檢測的質量控制，主成分分析（PCA）中的五個QC樣本被緊密地聚集在一起，表明實驗平臺的性能在分析過程中保持穩定；RSD%>30%的質譜響應值占99%以上，證明數據質量穩定可靠（在線補充圖S2）。在患者接受免疫治療前收集了他們的血漿樣本，以便于探討非irAE組和irAE組代謝組學特征的差異。對基線血漿樣本進行分析，共篩選出24種差異代謝物，并對其進行正交偏最小二乘-判別分析（OPLS-DA）。OPLS-DA顯示了每組內的聚集性和組間的顯著差異，表明兩組之間存在明顯的區別，患有irAE的患者可能具有相似的代謝特征（圖2A）。隨后對24種差異代謝物進行了分類，鑒定出�；鈮A（34%）、類固醇（25%）、脂肪酸（13%）、氨基酸（8%）、膽汁酸（8%），肽（4%）、溶血磷脂（4%）和微生物代謝物（4%）（圖2B）。

我們觀察到，在irAEs組中，大多數差異代謝物都上調了，上調最顯著的代謝物是戊二酰肉堿（AcCa(5:0-DC)），而下調最顯著的代謝物是二十烷二酸（FFA(20:0-DC)）（圖2C）。在p < 0.1的�；鈮A和類固醇代謝物中，irAEs組分別有19種�；鈮A代謝物和7種類固醇代謝物上調（圖2D、E）。

圖2 基線血漿中irAE的代謝生物標志物。（A）根據主成分分析的樣本分布。（B）24種不同類型差異代謝物的比例。（C）差異代謝物的變化倍數。（D）irAE組和非irAE組中19種酰基肉堿的標準化血漿水平雷達圖（E）irAEs組和非irAEs組中7種類固醇的標準化血漿水平雷達圖。

有8種酰基肉堿代謝物（丁�；鈮AAcCa(40)、癸�；鈮AAcCa(10:1)2、癸�；鈮AAcCa(10:1)3、癸酰肉堿AcCa(10:1)、戊二酰肉堿AcCa(5:0-DC)、己酰肉堿AcCa(6:0)、 異丁�；鈮AAcCa(iso4:0)、異戊酰肉堿AcCa(iso5:0))。6種類固醇代謝物（5α-孕烷-3, 20α-二醇二硫酸鹽、硫酸異孕烷酮、孕二醇硫酸鹽（2）、孕二醇單硫酸鹽、異戊二烯二醇O-葡糖苷酸、硫酸孕烷酮的含量明顯高于非irAE組（圖3A、B）。通過邏輯回歸，使用8種�；鈮A代謝物、6種類固醇代謝物或組合14種代謝物進入irAE預測模型訓練集。預測irAE的AUC分別為0.76、0.72和0.91（圖3C）。

圖3（A）兩組中八種不同酰基肉堿的標準化血漿水平。（B）兩組中六種差異類固醇的標準化血漿水平。（C）預測irAE的8�；鈮A模型、6類固醇模型和組合模型的ROC曲線。

3.3 ICIs治療期間irAEs相關代謝物的鑒定

為了研究irAE發生過程中血漿代謝譜的變化，我們分析了irAE患者在基線血漿和irAE發病時收集的血漿中的血漿代謝物，而非irAE患者分析了irAEs組中基線血漿和與irAE發病治療周期相匹配的血漿。每種代謝物的治療/基線比用于分析因irAE的發生而發生顯著變化的代謝物。共對648種代謝物進行了差異性分析，對p < 0.05的52個差異代謝物進行了POLS-DA聚類。結果表明，兩組之間存在明顯的分離（圖4A、B）。在52種代謝物中，類固醇占33%，其次是氨基酸（15%）和肽類（13%）（在線補充圖S3）。在前20個差異代謝物中，irAEs組的大多數代謝物下調（圖4C）。對于差異代謝物的KEGG通路分析，結果顯示，7種代謝物參與了13種代謝途徑。硫酸脫氫表雄酮、皮質酮和皮質醇與類固醇激素的生物合成有關。�；悄懰釁⑴c初級膽汁酸生物合成和�；撬岷痛闻；撬岽x途徑。甲狀腺素與酪氨酸代謝有關。1-磷酸鞘氨醇參與鞘脂代謝，氧戊二酸與多種代謝途徑有關（圖4D，在線補充表S2）。irAE組中硫酸脫氫表雄酮、皮質酮、皮質醇、甲狀腺素和1-磷酸鞘氨醇顯著降低，而irAE組的氧戊二酸和�；悄懰犸@著升高（圖4E）。這意味著肺癌患者在ICIs治療期間，硫酸脫氫表雄酮、皮質酮、皮質醇、甲狀腺素和1-磷酸鞘氨醇減少，或氧戊二酸和�；悄懰嵩黾�，發生irAEs的風險更大。

圖4 ICIs治療期間與irAE相關的代謝物變化。（A）根據主成分分析的樣本分布。（B）差異代謝物的熱圖。（C）前20位代謝物的倍數變化。（D）差異代謝物的KEGG通路分析。（E）irAE組和非irAE組前10條通路中的代謝物發生了分化變化。

3.4接受ICIs治療的肺癌患者基線酰基肉堿與預后的相關性

大量研究報道ICIs療效與irAEs相關，中度irAEs的腫瘤患者治療反應更好。本研究中，PFS與irAEs無關，非irAEs組的患者OS更好（圖5A，B）�？赡苁且驗閕rAEs組的樣本篩查時出現了導致患者停止免疫治療的irAEs，從而導致患者生存率下降。為了進一步探索與irAE相關的代謝物是否可以作為預測OS的生物標志物，對85名患者的基線血漿中與irAEs相關的代謝物和OS進行了關聯分析。結果顯示，基線血漿中癸酰肉堿AcCa(10:1) 2、癸酰肉堿AcCa(10:1) 3和己酰肉堿AcCa(6:0)濃度越低，生存期（OS）越好（圖5C，表2，在線補充圖S4）。

圖5基線時和不同代謝物水平的irAE的Kaplan-Meier曲線分析。（A）irAE的無進展生存分析。（B）irAE的總體生存分析。（C）基線時血漿代謝物水平的Kaplan-Meier曲線與OS顯著相關。

4.討論

本研究對85名接受ICIs治療的肺癌患者的170份血漿樣本進行了非靶向代謝組學研究，并評估了655種代謝產物與irAE之間的關系。基線血漿樣本中與irAE相關的大多數代謝物是�；鈮A和類固醇。肺癌患者，基線血漿中高濃度的8種酰基肉堿（即丁�；鈮AAcCa(40)、癸�；鈮AAcCa(10:1)2、癸�；鈮AAcCa(10:1)3、癸酰肉堿AcCa(10:1)、戊二酰肉堿AcCa(5:0-DC),己酰肉堿AcCa(6:0), 異丁酰基肉堿AcCa(iso4:0)，異戊酰肉堿AcCa(iso5:0)，和6種類固醇（即5α-孕烷-3, 20α-二醇二硫酸鹽、硫酸異孕烷酮、孕二醇硫酸鹽（2）、孕二醇單硫酸鹽、異戊二烯二醇O-葡糖苷酸、硫酸孕烷酮）與irAE的發生顯著相關。通過比較患者接受免疫治療前后的血漿代謝，硫酸脫氫表雄酮、皮質醇、甲狀腺素、1-磷酸鞘氨醇、氧戊二酸和�；悄懰嵩趇rAE發展過程中發生了顯著變化。此外，基線血漿中癸酰肉堿AcCa(10:1) 2、癸酰肉堿AcCa(10:1) 3和己酰肉堿AcCa(6:0)濃度較低的患者將具有更好的OS。

酰基肉堿是一類含有�；湹娜鈮A，其生理功能是由于與普通肉堿相比有額外的�；�。根據碳鏈的長度，�；鈮A可分短鏈（C2-C5）、中鏈（C6-C12）、長鏈（C13-C20）和超長鏈（C21-）四類。短鏈酰基肉堿是血漿中的主要�；鈮A，異常的短鏈�；鈮A與多種疾病有關，包括代謝性疾病、心血管疾病和腫瘤。中鏈酰基肉堿通常由相應的中鏈脂肪酸通過與L-肉堿酯化而成，而中鏈烷基肉堿濃度的改變會導致糖尿病、心血管疾病和癌癥。長鏈�；鈮A是由L-肉毒素與從飲食或脂肪生成中獲得的長鏈酸酯化而成。長鏈酰基肉堿的主要功能是確保長鏈脂肪酸轉運到線粒體中，循環中長鏈酰基肉堿濃度的改變與各種心血管疾病有關。極長鏈脂肪酸太長，無法參與線粒體β-氧化，它在過氧化物酶體中代謝，然后裂解成較短的片段，形成短鏈或中鏈酰基肉堿，參與β-氧化。在患有過氧化物酶類酶缺陷或過氧化物酶生物發生警報的患者中，極長鏈酰基肉堿可能會積聚。在我們的研究中，與irAE發生相關的基線血漿中濃度較高的�；鈮A是短鏈和中鏈�；鈮A。此外，還有三種中鏈�；鈮A（癸酰肉堿AcCa(10:1) 2、癸酰肉堿AcCa(10:1) 3和己酰肉堿AcCa(6:0)）與接受免疫治療的患者的OS有關。�；鈮A的檢測方法很多，包括高效液相色譜法、質譜法（MS）、熒光光譜法，用于檢測總�；鈮A、�；鈮A對和不同脂肪酸的�；鈮A。酰基肉堿的檢測有助于診斷與神經系統和心血管疾病相關的危險因素，如帕金森病、阿爾茨海默病、心力衰竭。它還可以用于評估藥物對脂肪酸代謝的影響，以指導藥物開發。

�；鈮A參與脂肪酸代謝，將有機酸和脂肪酸從細胞質運輸到線粒體進行分解以產生能量。研究表明，�；鈮A與炎癥有關，這表明L-�；鈮A根據�；滈L誘導COX-2的表達，L-C16和L-C18�；鈮A誘導的表達最高。此外，它通過影響線粒體β氧化促進外周血單核細胞中TH17相關細胞因子的分泌，從而引發炎癥。此外，�；鈮A參與細胞內的各種免疫反應，如T細胞增殖、B細胞活化和巨噬細胞吞噬。環糊精可以作為信號分子調節細胞內信號通路，促進細胞增殖、分化、凋亡和其他免疫功能。例如，�；鈮A通過激活細胞內信號通路促進T細胞增殖，并促進巨噬細胞吞噬和消除病原體。因此，�；鈮A被認為是一種重要的免疫調節物質。在本研究中，與非irAE患者相比，irAE患者血漿中的多種�；鈮A含量更高。推測血漿酰基肉堿水平較高的患者更有可能產生不良反應，因為酰基肉堿會促進免疫反應。因此，當患者接受免疫治療時，可能更容易激活大量免疫反應，從而導致對irAE的易感性增加。然而，需要進一步的研究來調查�；鈮A與免疫功能之間的關系及其機制。

本研究表明，基線類固醇激素代謝產物與irAE的發生有關。許多研究表明，性別可能是影響免疫治療反應和irAE的因素之一。男性顯示出比女性更大的生存益處，女性比男性更有可能發生irAE，特別是肺炎和內分泌失調。此外，女性的更年期狀態也會影響發生irAE的風險，絕經前女性的風險比絕經后女性和男性都高。這些表明，類固醇激素代謝產物水平較高的患者在irAE中普遍存在，這與我們的研究結果一致。女性在非小細胞肺癌的腫瘤微環境中擁有更豐富的先天性和適應性免疫細胞，但她們的CD4+和CD8+T細胞的耗竭程度更高、免疫抑制細胞數量更多、抑制性免疫檢查點分子表達更高，從而形成了更復雜的耐藥機制。性別調節抗腫瘤免疫反應的分子機制，進而影響ICI的療效和毒性。Pala等人認為，將性激素與抗癌免疫的性別二態性聯系起來的研究至關重要，因為激素治療可以很容易地作為免疫治療反應或毒性的調節劑。本研究發現，在irAE組中，5α-孕烷-3, 20α-二醇二硫酸鹽、硫酸異孕烷酮、孕二醇硫酸鹽（2）、孕二醇單硫酸鹽、異戊二烯二醇O-葡糖苷酸、硫酸孕烷酮在基線時顯著升高。此外，免疫治療期間，irAE患者的血漿類固醇激素代謝產物（硫酸脫氫表雄酮、皮質酮）顯著降低。然而，這些類固醇激素代謝產物對irAE的作用機制需要進一步研究。

目前還缺乏一種通過血漿代謝物對irAE進行有效預測的模型。本研究發現，將與irAE發生顯著相關的8種酰基肉堿和6種類固醇代謝產物結合起來，在預測irAE方面具有很好的準確性（AUC 0.91）。irAEs組的患者是由于ICIs治療的毒性而停止免疫治療的患者，包括免疫相關肺炎、腸炎、心肌炎以及嚴重的皮膚毒性和甲狀腺功能障礙。皮膚毒性和甲狀腺功能障礙是irAE患者最常見的副作用類型，但這兩種類型的irAE在大多數患者中的程度較輕。有許多研究報告稱，患有irAE的肺癌患者的OS和PFS更好，但本研究顯示，相反的結果是，患有irAEs的患者的OS更差。這可能是我們研究中出現irAE的患者停止免疫治療的原因，這影響了患者的臨床治療和OS。然而，輕度irAE患者將繼續接受免疫治療并從治療中受益。研究發現，基線血漿中癸酰肉堿AcCa(10:1) 2、癸酰肉堿AcCa(10:1) 3和己酰肉堿AcCa(6:0)的水平與接受ICIs的肺癌患者的OS有關，三種代謝產物濃度較低的患者OS較好。因此，這三種代謝產物可能被用作預測接受免疫療法的肺癌患者生存率的生物標志物。

本研究有幾個局限性。應在獨立樣本中進行驗證，并確定代謝物的絕對臨界濃度，以預測irAE的發生。此外，�；鈮A和類固醇激素代謝產物對免疫細胞功能的作用和機制需要進一步研究。由于本研究設計樣本量不夠大，因為irAEs組只招募了停止免疫治療的患者，并使用了免疫治療前后的血漿。選擇極端樣本有兩個原因，一個是假設嚴重irAE患者的代謝物水平變化大于輕度irAE患者，另一個是發現與irAE相關的免疫治療中斷相關的代謝物具有更大的臨床意義。由于沒有顯著的代謝物，沒有進行多重檢驗校正，這可能是由于研究樣本量不足造成的。

5.總結

總之，接受ICI治療前，血漿中高水平的酰基肉堿和類固醇激素代謝產物可能是發生irAEs的危險因素�；�血漿中癸酰肉堿AcCa(10:1) 2、癸酰肉堿AcCa(10:1) 3和己酰肉堿AcCa(6:0)水平較高的患者接受ICIs治療后OS較差。

參考文獻：

Chen J, Liu JS, Liu JY, et al. Plasma metabolomics of immunerelated adverse events for patients with lung cancer treated with PD-1/PDL1 inhibitors[J]. J Immunother Cancer 2024;12:e009399.

譯者介紹

郭明星，碩士，主管藥師，北京友誼醫院藥劑科臨床藥師。研究方向：腎移植用藥、藥物警戒。以第一作者發表論文10余篇。

審稿專家

崔向麗，北京友誼醫院藥劑科副主任，博士，主任藥師（執業醫師），碩士生導師。研究方向：肝腎移植藥學、藥物警戒、藥物經濟學。以第一或通訊作者發表論文180余篇，SCI 33篇。

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