5月6日，中山大學附屬第一醫院/深圳市龍華區人民醫院研究團隊合作共同在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“Molecular Glue cc-885 Inhibits VHL-Deficient Clear Cell Renal Cell Carcinoma via ETS1 Degradation”，本研究確定了 CC-885 這種分子膠降解劑是 VHL 缺陷型透明細胞腎細胞癌（ccRCC）的選擇性抑制劑。CC-885 促進轉錄因子 ETS1 的泛素化和降解，ETS1 與 EPAS1（HIF-2α）協同作用驅動腫瘤發生。研究人員證明 CC-885 選擇性地靶向 ETS1 的 p51 和 p42 異構體，破壞 p27/p51 平衡并抑制 ETS1 的轉錄活性。此外，將 CC-885 與 EPAS1 抑制劑貝祖替尼聯合使用，顯著增強了抗腫瘤效果。本研究結果為 VHL 缺陷型 ccRCC 提供了一種新的精準治療策略，通過靶向 ETS1 降解并破壞 ETS1-EPAS1 復合物實現。

透明細胞腎細胞癌中VHL-HIFs通路異常及VEGF抑制劑應用的局限性

01

透明細胞腎細胞癌（ccRCC）是腎癌最常見的類型，約占所有病例的 70%。作為關鍵的腫瘤抑制基因，（VHL）基因在透明細胞腎細胞癌中經常發生突變或缺失，導致缺氧誘導因子（HIFs）如 EPAS1（HIF-2α）的積累。HIFs 激活包括 CCND1 和 VEGFA 在內的致癌基因的轉錄，從而推動腫瘤生長和血管生成。盡管諸如舒尼替尼之類的血管內皮生長因子（VEGF）通路抑制劑在臨床實踐中被廣泛使用，但其療效因耐藥性和毒性而受到限制。

ETS1降解與EPAS1抑制的聯合抗腫瘤效應

02

基于對 ETS1-EPAS1 致癌軸的表征，研究人員進一步研究了在 VHL 缺陷型透明細胞腎細胞癌（ccRCC）模型中，將 CRBN 靶向分子 cc-885 與 EPAS1 抑制劑貝魯替尼聯合使用的治療效果。體外研究表明，ETS1 敲低與貝魯替尼聯合治療共同抑制了關鍵下游致癌靶點 VEGFA 和 CCND1 的表達。令人驚訝的是，cc-885 與貝魯替尼聯合治療實現了對 VEGFA、CCND1 以及 ETS1 本身的最大程度抑制，表明在轉錄調節因子（ETS1）和效應因子（靶基因）水平上對通路進行了雙重阻斷。

為了從機制上明確 EPAS1 和 ETS1 在靶基因啟動子上的協同作用，研究人員進行了連續染色質免疫沉淀（ChIP-ReChIP）。互補分子對接分析確定了一種新的復合 DNA 結合基序，該基序同時容納了 EPAS1 和 ETS1 的共識序列，為它們的功能協同作用提供了結構依據。從功能上看，這種組合策略帶來了顯著的表型效應：在體外，cc-885 加上貝魯替尼能強力抑制內皮管形成，這反映了由 VEGFA 抑制所導致的血管生成受損；在體內，與單藥治療或溶媒對照相比，這種雙重治療方案顯著降低了 VHL 缺陷型 ccRCC 異種移植模型中的腫瘤生長。總的來說，這些發現凸顯了利用 cc-885 降解具有轉錄活性的 ETS1 異構體以及貝魯替尼抑制 EPAS1 功能的雙重靶向策略在 VHL 缺陷型 ccRCC 中的治療潛力，有效地破壞了核心致癌伙伴關系。

cc-885 和貝魯替尼對 VHL 缺陷型透明細胞腎細胞癌中致癌信號的雙重抑制作用

結論

03

本研究確立了分子膠降解劑 cc-885 作為靶向 VHL 缺陷型透明細胞腎細胞癌（ccRCC）的精準治療策略，其通過選擇性降解轉錄因子 ETS1 發揮作用。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202520237

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