近日，上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院/復旦大學附屬中山醫(yī)院研究團隊合作共同在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發(fā)表了研究論文，題為“Sensory neuron-derived CCL5 orchestrates an immunosuppressive niche via regulatory T cells to fuel head and neck tumor progression”，本研究結果表明，腫瘤內(nèi)的神經(jīng)可能通過 C-C 基序趨化因子配體 5（CCL5）介導的趨化作用增強調(diào)節(jié)性 T 細胞（Tregs）的募集，并進一步通過激活 RAMP1 信號通路促進 Tregs 獲得免疫抑制表型。通過這些協(xié)同機制，腫瘤微環(huán)境中的神經(jīng)成分有助于免疫抑制并促進腫瘤進展。在治療方面，CCL5 阻斷劑與抗 CTLA-4 抗體的聯(lián)合使用以及 RAMP1 阻斷劑與抗 PD-1 抗體的聯(lián)合使用均顯示出顯著增強的抗腫瘤效果。

口腔鱗狀細胞癌：疾病挑戰(zhàn)與腫瘤微環(huán)境研究的未知領域

01

口腔鱗狀細胞癌（OSCC）是頭頸部最常見的惡性腫瘤，占頭頸部癌癥的 90% 以上?；颊咝g后常面臨咀嚼、說話和呼吸方面的困難，且晚期確診患者的 5 年生存率特別低。OSCC 的風險因素包括吸煙、飲酒、嚼檳榔和口腔衛(wèi)生不良，這些因素會導致由物理、化學或生物因素引起的慢性局部炎癥。盡管已有研究揭示了與 OSCC 相關的眾多分子事件，但對于腫瘤微環(huán)境（TME）的空間特征及其內(nèi)部相互作用的全面理解仍不完整。

阻斷 CGRP-RAMP1 信號軸可緩解抑制性腫瘤微環(huán)境

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mIF 結果顯示，在存在周圍神經(jīng)浸潤（PNI）的情況下，較高的 CGRP 信號與更強的 FOXP3 信號相關，反之亦然，表明 CGRP 表達與調(diào)節(jié)性 T 細胞（Treg）浸潤呈正相關。為了闡明 CGRP 介導的腫瘤內(nèi)分子事件，對接受 CGRP 或 CGRP 加利美吉泮治療的小鼠的 T 細胞進行了 RNA 測序。與對照組相比，CGRP 治療顯著上調(diào)了免疫檢查點分子、Ramp1 以及 Treg 的典型免疫抑制性細胞因子 Il10 和 Tgfb1 的表達。相反，CD8+ T 細胞中的細胞毒性效應分子 Gzmb 和 Ifng 顯著下調(diào)。值得注意的是，這些變化在 CGRP 加利美吉泮組中部分逆轉(zhuǎn)。差異基因富集分析進一步表明，CGRP 治療激活了多個免疫相關通路，這與之前的發(fā)現(xiàn)一致。研究人員設計了一項體內(nèi)實驗來評估 CGRP-RAMP1 阻斷與抗 PD-1 抗體聯(lián)合治療的療效。結果表明，CAP 治療、利美吉泮單藥治療和抗 PD-1 單藥治療均顯著抑制了腫瘤生長，而利美吉泮與抗 PD-1 聯(lián)合治療則取得了最為顯著的抗腫瘤效果。從調(diào)節(jié)性 T 細胞（Tregs）的角度來看，聯(lián)合治療顯著減少了 Treg 的浸潤，降低了 RAMP1 的表達，并降低了多種免疫檢查點分子的水平。相反，對于 CD8+ T 細胞，聯(lián)合治療顯著增加了 CD8+ T 細胞的浸潤，增強了細胞毒性標志物 GZMB 和 IFN-γ 的表達，而 PD-1 的表達則顯著降低。這些發(fā)現(xiàn)表明，CGRP-RAMP1 阻斷與 PD-1 抑制在重塑腫瘤免疫微環(huán)境方面具有協(xié)同作用。

神經(jīng)微環(huán)境中 CGRP-RAMP1 軸促進調(diào)節(jié)性 T 細胞的抑制表型

結論

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總之，本研究結果表明，周圍神經(jīng)損傷通過影響調(diào)節(jié)性 T 細胞促進免疫抑制微環(huán)境的形成，從而為未來的研究提供了理論和實驗基礎。

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/14/5/e013958-33

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