5月11日，江蘇大學附屬武進醫院/江蘇大學醫學院研究團隊合作共同在期刊《Advanced Science》上發表了題為“Small Extracellular Vesicles-Derived Circ6718 Unlocks Stromal Remodeling and Serves as a Biomarker in Gastric Cancer”的研究論文，本研究中發現，在胃癌患者中，sEVs-hsa_circ_0006718（環狀 RNA 6718）的表達顯著升高。sEVs-circ6718 水平的升高與臨床分期、遠處轉移以及不良預后相關，這證實了其在胃癌（GC）中作為早期診斷和預后指標的實用性。從機制上講，circ6718 作為一種競爭性內源性 RNA（ceRNA），通過捕獲 hsa-miR-561-3p 而發揮作用，從而抑制 SAAL1的表達。SAAL1 增強了 PRRX1的轉錄活性，后者直接激活 TGFβ1 啟動子。因此，TGFβ1/Smad2/3 信號通路促使 GC-MSCs（胃癌間充質干細胞）向癌相關成纖維細胞（CAFs）進行轉分化——促進基質重塑和腫瘤侵襲性。本研究揭示了胃癌進展中的一種新的 sEVs-circRNA 介導的軸，展示了其在診斷和靶向治療方面的雙重實用性。

胃癌微環境中MSCs-CAFs軸：腫瘤進展的關鍵驅動因素與治療新靶點

01

胃癌（GC）是全球第五大常見癌癥，也是癌癥相關死亡的第四大原因。由于早期疾病無癥狀且缺乏可靠的生物標志物，胃癌往往在晚期才被診斷出來。這凸顯了迫切需要識別更有效的生物標志物和治療靶點，以實現胃癌的早期檢測和治療。腫瘤微環境（TME）是一個高度動態且異質性的生態位，由腫瘤細胞和各種非惡性細胞類型組成，包括免疫細胞、內皮細胞以及成纖維細胞等基質成分。在這些成分中，癌相關成纖維細胞（CAFs）是主要的細胞成分，通過細胞外基質重塑、促進血管生成、調節免疫反應以及增強腫瘤侵襲和轉移等方式，積極促進腫瘤進展。此外，基質中的間充質基質細胞（MSCs）對腫瘤的發生和發展也有顯著貢獻。招募來的間充質干細胞（MSCs）可在轉化生長因子-β（TGF-β）信號通路的驅動下分化為癌相關成纖維細胞（CAFs），這使得MSCs-CAFs軸成為極具前景的治療靶點。

經siRNA工程化修飾的HEK293T小細胞外囊泡抑制胃癌的生長與轉移

02

在異種移植小鼠模型中，與 PBS 和 sEVs@si NC 處理組相比，sEVs@circ6718 si 處理組的腫瘤重量和體積顯著降低，腫瘤組織中 circ6718 水平也有所下調。免疫組化和蛋白質印跡分析結果表明，sEVs@circ6718 si 處理組的 Ki67、SAAL1 和 PRRX1 陽性增殖細胞數量少于其他兩組。此外，在裸鼠腹腔轉移瘤模型中，sEVs@circ6718 si 處理組的肝和腸轉移瘤結節數量明顯少于其他兩組。為了評估 sEVs@circ6718 si 的治療效果，研究人員在不同時間點從裸鼠中提取血清進行分析。結果表明，sEVs@circ6718 si 的熒光強度在 48 小時內仍可檢測到。免疫組化和蛋白質印跡檢測表明，sEVs@circ6718 si 處理組的 N-鈣黏蛋白和波形蛋白陽性增殖細胞數量減少，而 E-鈣黏蛋白陽性增殖細胞數量增加。安全性實驗表明，sEVs@circ6718 si 對裸鼠的主要器官沒有顯著的不良影響。總之，這些結果表明 sEVs@circ6718 si 在體外和體內均能有效抑制胃癌的生長和轉移，且未觀察到全身毒性。

Circ6718 siRNA 工程化 sEVs 在體內抑制胃癌進展

結論

03

總之，本研究闡明了 circ6718 通過hsa-miR-561-3p/SAAL1/PRRX1/TGFβ1 軸在胃癌進展中的作用以及由 sEVs 激活介導的胃癌間充質干細胞的激活，將其定位為潛在的生物標志物和治療靶點。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202521334

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