和鉑醫(yī)藥（股票代碼：02142.HK），一家專注于免疫性疾病、腫瘤及其他領(lǐng)域創(chuàng)新抗體療法發(fā)現(xiàn)及開發(fā)的全球生物醫(yī)藥公司，今日公布其首款利用Hu-mAtrIx?人工智能平臺(tái)開發(fā)的下一代靶向ACVR2A/2B單克隆抗體藥物L(fēng)ET003的臨床前研究數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，LET003具有優(yōu)于多個(gè)競品分子的藥代動(dòng)力學(xué)特征；與司美格魯肽聯(lián)合用藥時(shí)，可顯著增強(qiáng)減脂效果并有效保護(hù)瘦體重。此外，在較低劑量下，LET003即可達(dá)到與較高劑量bimagrumab相當(dāng)?shù)拇龠M(jìn)瘦體重增加的作用，顯示出其在肥胖癥治療中成為同類最佳（Best-in-Class）藥物的潛力。

ACVR2A/2B信號(hào)通路在調(diào)控體內(nèi)脂肪與肌肉平衡的過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。此前，首個(gè)靶向ACVR2A/2B抗體bimagrumab已在臨床試驗(yàn)中取得積極結(jié)果，研究顯示其聯(lián)合司美格魯肽在治療肥胖癥方面具有良好的療效與安全性。在此背景下，和鉑醫(yī)藥通過結(jié)構(gòu)生物學(xué)與Hu-mAtrIx?人工智能平臺(tái)驅(qū)動(dòng)的抗體工程化改造，成功推動(dòng)了LET003的分子優(yōu)化與功能突破。

在人FcRn轉(zhuǎn)基因小鼠及食蟹猴模型中，研究人員通過皮下給藥方式，對(duì)比了LET003與多款競品分子的血液消除速率。結(jié)果顯示，LET003的體內(nèi)消除速度顯著低于所有受試競品，提示其可在更長給藥間隔或更低給藥劑量下，即可達(dá)到與競品分子相當(dāng)?shù)寞熜?/strong>。

在野生型小鼠的肥胖模型中，研究人員每周皮下注射司美格魯肽（30 nmol/kg）及LET003（20 mg/kg）進(jìn)行單藥及聯(lián)合治療。治療三周后結(jié)果顯示：

• 聯(lián)合治療組的脂肪量較對(duì)照組減少76.0%（P<0.0001），較司美格魯肽單藥治療組減少34.7%（P<0.0001）。
• 聯(lián)合治療組瘦體重較對(duì)照組下降6.5%（P=0.0001），較司美格魯肽單藥治療組增加5.7%（P=0.0007）。

以上數(shù)據(jù)表明，在司美格魯肽基礎(chǔ)上聯(lián)合LET003，可顯著增強(qiáng)減脂效果，并有效緩解司美格魯肽單藥治療可能導(dǎo)致的瘦體重流失。

在高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖人FcRn轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，研究人員每周皮下注射司美格魯肽（30 nmol/kg）及LET003（20 mg/kg）進(jìn)行單藥及聯(lián)合治療。治療三周后結(jié)果顯示：

• 聯(lián)合治療組的脂肪/體重比較對(duì)照組降低17.5%（P<0.0001），較司美格魯肽單藥治療組降低6.0%（P=0.0127）。
• 聯(lián)合治療組的瘦體重/體重比較對(duì)照組增加15.2%（P<0.0001），較司美格魯肽單藥治療組增加5.3%（P=0.0194）。

這些數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)，LET003聯(lián)合司美格魯肽不僅能夠更有效地降低體脂比例，還能顯著改善瘦體重比例，實(shí)現(xiàn)更優(yōu)的身體成分調(diào)控。

在正常飲食喂養(yǎng)的人FcRn轉(zhuǎn)基因小鼠實(shí)驗(yàn)中，小鼠每周接受20 mg/kg的LET003或某競品分子皮下注射治療。治療三周后，兩種分子均引起小鼠瘦體重增加以及由此帶來的總體重增加。其中：

• LET003治療組瘦體重較對(duì)照組增加18.3%（P<0.0001），較競品分子增加13.5%（P<0.0001）。
• LET003治療組總體重較對(duì)照組增加11.1%（P<0.0001），較競品分子增加9.3%（P<0.0001）。

這表明LET003在促進(jìn)瘦體重方面優(yōu)于該競品分子。

在另一項(xiàng)正常飲食喂養(yǎng)的人FcRn轉(zhuǎn)基因小鼠實(shí)驗(yàn)中，小鼠每周接受不同劑量（5 mg/kg、10 mg/kg、15 mg/kg）的bimagrumab及LET003皮下注射治療。結(jié)果顯示，二者對(duì)瘦體重的增長貢獻(xiàn)均大于脂肪積累。治療三周后，5 mg/kg的LET003治療在促進(jìn)瘦體重增加方面，達(dá)到了與15 mg/kg bimagrumab相當(dāng)?shù)男Ч＿@一結(jié)果表明，LET003在較低劑量下即可實(shí)現(xiàn)與更高劑量bimagrumab相似的促進(jìn)瘦體重作用，展現(xiàn)出優(yōu)異的藥效潛力。

王勁松博士，和鉑醫(yī)藥創(chuàng)始人，董事長兼首席執(zhí)行官

LET003的快速推進(jìn)離不開我們Hu-mAtrIx?人工智能平臺(tái)的強(qiáng)大支撐。該平臺(tái)基于我們專有的Harbour Mice?平臺(tái)數(shù)據(jù)，集成了微調(diào)的大語言模型用于序列生成，并輔以高精度的AI分類和成藥性預(yù)測(cè)模型。我們對(duì)LET003在臨床前研究中展現(xiàn)出的優(yōu)異藥代動(dòng)力學(xué)特征及其在減脂與保肌方面的潛力感到振奮。這些結(jié)果充分驗(yàn)證了我們?cè)贏I驅(qū)動(dòng)的抗體工程與代謝疾病研究領(lǐng)域的技術(shù)實(shí)力。我們期待盡快推動(dòng)LET003進(jìn)入臨床階段，為全球肥胖癥患者提供更高效、更安全的治療選擇。

關(guān)于LET003

LET003是一款潛在同類最佳的下一代單克隆抗體，靶向激活素受體 ACVR2A/2B。ACVR2A和 ACVR2B在調(diào)控肌肉-脂肪代謝穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。大量臨床前及臨床研究已證實(shí)，將該受體的阻斷抗體與GLP-1類減重藥物聯(lián)合使用，可進(jìn)一步降低體脂，并有效緩解瘦體重流失。LET003是首款依托Hu-mAtrIx?人工智能平臺(tái)研發(fā)的ACVR2A/2B雙靶點(diǎn)阻斷抗體，具有優(yōu)于多款競品的藥代動(dòng)力學(xué)特性；在臨床前動(dòng)物模型中，其與GLP-1類藥物聯(lián)用也展現(xiàn)出優(yōu)異的減脂與保肌增效作用。

關(guān)于和鉑醫(yī)藥

和鉑醫(yī)藥（股票代碼：02142.HK）是一家專注于免疫性疾病、腫瘤及其他領(lǐng)域創(chuàng)新藥研發(fā)的全球生物制藥企業(yè)。公司通過自主研發(fā)、聯(lián)合開發(fā)及多元化的國際合作模式快速拓展創(chuàng)新藥研發(fā)管線。

和鉑醫(yī)藥專有的抗體技術(shù)平臺(tái)Harbour Mice?能夠生成雙重、雙輕鏈（H2L2）和僅重鏈（HCAb）形式的全人源單克隆抗體。基于HCAb抗體平臺(tái)開發(fā)的免疫細(xì)胞銜接器（HBICE?）能夠?qū)崿F(xiàn)傳統(tǒng)藥物聯(lián)合療法無法達(dá)到的抗腫瘤療效。同時(shí)，基于HCAb抗體平臺(tái)開發(fā)的HCAb PLUSTM技術(shù)為不同疾病領(lǐng)域的創(chuàng)新多特異性藥物開發(fā)提供了全面的新分子解決方案。此外，依托Harbour Mice?平臺(tái)，和鉑醫(yī)藥推出了由其Hu-mAtrIxTM人工智能（AI）平臺(tái)驅(qū)動(dòng)的首個(gè)全人源AI HCAb模型——全人源HCAb生成和篩選模型，加速創(chuàng)新療法的開發(fā)。

Harbour Mice?、HBICE?、HCAb PLUSTM、單B細(xì)胞克隆篩選平臺(tái)與AI技術(shù)共同組成了和鉑的下一代創(chuàng)新治療性抗體研發(fā)引擎。